Wskaźnik predykcyjny skuteczności przerwania terapii nerkozastępczej (RRT) na oddziale intensywnej terapii (SERENA)

Tło i uzasadnienie

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) jest częstym i poważnym powikłaniem wśród pacjentów przyjmowanych na oddziały intensywnej terapii (OIT) i wiąże się z wysoką zachorowalnością, śmiertelnością, przedłużonym czasem hospitalizacji oraz długotrwałym uszkodzeniem nerek. W przypadkach ciężkiego AKI terapia nerkozastępcza (RRT), zwana również pozaszczytkową terapią nerkozastępczą (EER), pozostaje jedynym skutecznym leczeniem wspomagającym zdolnym do korygowania zagrażających życiu zaburzeń metabolicznych, takich jak hiperkaliemia, kwasica metaboliczna, przeciążenie płynami i mocznica.

W ciągu ostatniej dekady dokonano znacznego postępu w definiowaniu optymalnych strategii rozpoczynania RRT. Duże randomizowane badania kontrolowane, w tym AKIKI, IDEAL-ICU i STARRT-AKI, wykazały, że przy braku bezpośrednich zagrażających życiu powikłań, strategia zachowawcza lub "czujnego oczekiwania" jest bezpieczna i pozwala uniknąć niepotrzebnej ekspozycji na RRT u znacznej części pacjentów. W rezultacie strategie opóźnionego rozpoczynania stały się standardem opieki w wielu OIT.

W przeciwieństwie do tego, kwestia tego, kiedy i jak przerwać RRT po rozpoczęciu odzyskiwania funkcji nerek, pozostaje niewystarczająco rozwiązana. Obecna praktyka kliniczna dotycząca zaprzestania RRT jest wysoce niejednorodna i w dużej mierze opiera się na indywidualnej ocenie klinicysty, a nie na obiektywnych, zwalidowanych kryteriach. Przedłużanie RRT poza to, co konieczne, może narazić pacjentów na możliwe do uniknięcia powikłania, w tym infekcje związane z cewnikiem, krwawienia związane z antykoagulacją, niestabilność hemodynamiczną, zakrzepicę i straty żywieniowe, jednocześnie zwiększając koszty opieki zdrowotnej i wykorzystanie zasobów.

Miedzynarodowe wytyczne, w tym te z KDIGO, wyraźnie przyznają, że brakuje opartych na dowodach kryteriów zaprzestania RRT i podkreślają potrzebę wiarygodnych markerów do przewidywania udanego odstawienia. Poprzednie badania, które próbowały zidentyfikować predyktory udanego zaprzestania RRT, były prowadzone zanim strategie zachowawczego rozpoczynania stały się standardową praktyką i często obejmowały pacjentów, którzy mogli nie mieć zwalidowanego wskazania do RRT. Co więcej, badania te znacznie różniły się pod względem czasu oceny (podczas RRT, bezpośrednio po zaprzestaniu lub dni później), co dodatkowo ograniczało ich zastosowanie.

Dodatkowa, jeszcze nieopublikowana, analiza randomizowanego badania kontrolowanego AKIKI 2 doprowadziła do opracowania pragmatycznego wyniku predykcyjnego - UNDERSCORE - zaprojektowanego do oszacowania prawdopodobieństwa udanego zaprzestania RRT. Udane odstawienie zdefiniowano jako brak wznowienia RRT i przeżycie w ciągu siedmiu dni po próbie odstawienia. Wynik ten opiera się na prostych, rutynowo dostępnych zmiennych klinicznych i biologicznych, co czyni go potencjalnie odpowiednim do użycia przy łóżku pacjenta. Jednak zanim takie narzędzie będzie mogło zostać zarekomendowane do praktyki klinicznej, niezbędna jest solidna walidacja zewnętrzna na dużych, rzeczywistych zbiorach danych.

Magazyn Danych Zdrowotnych AP-HP (Entrepôt de Données de Santé, EDS) zapewnia wyjątkową okazję do przeprowadzenia tej walidacji. Obejmując prawie 11 milionów pacjentów w 39 szpitalach, w tym wszystkie OIT AP-HP, EDS integruje dane administracyjne, kliniczne, biologiczne, proceduralne i dotyczące wyników z precyzyjnymi znacznikami czasu. Wykorzystanie tego zasobu umożliwia wieloośrodkową, zewnętrzną walidację na dużą skalę wyniku UNDERSCORE w warunkach rzeczywistych i w szerokim spektrum praktyk OIT.

Cele badania Główny cel

Głównym celem badania SERENA jest zewnętrzna walidacja predykcyjnego wyniku UNDERSCORE dla udanego odstawienia terapii nerkozastępczej u pacjentów OIT z ciężkim ostrym uszkodzeniem nerek.

Udane odstawienie definiuje się jako brak wznowienia RRT i przeżycie w ciągu siedmiu dni po próbie odstawienia.

Cele drugorzędne

Cele drugorzędne obejmują:

Charakteryzowanie trajektorii odzyskiwania funkcji nerek u pacjentów OIT z ciężkim AKI leczonych RRT.

Ocenę skuteczności wyniku UNDERSCORE w klinicznie istotnych podgrupach, w tym kategoriach wiekowych, ciężkości choroby, obecności wstrząsu septycznego, statusie wentylacji mechanicznej i modalności RRT.

Zbadanie dodatkowych klinicznych lub biologicznych predyktorów udanego zaprzestania RRT dostępnych w EDS.

Opracowanie i wewnętrzna walidacja wzbogaconego modelu predykcyjnego uwzględniającego te dodatkowe zmienne, jeśli są istotne.

Projekt badania

Badanie to jest retrospektywnym, obserwacyjnym badaniem kohortowym zaprojektowanym jako wcześniej określona zewnętrzna walidacja istniejącego wyniku predykcyjnego. Nie przeprowadza się interwencji i badanie nie powoduje zmiany w postępowaniu z pacjentem.

Okres badania obejmuje lata od stycznia 2017 do grudnia 2025.

Populacja badania

Populacja badania składa się z dorosłych pacjentów przyjętych na OIT w szpitalach AP-HP, u których wystąpiło ciężkie ostre uszkodzenie nerek i którzy otrzymali terapię nerkozastępczą podczas pobytu na OIT.

Kryteria włączenia

Przyjęcie na oddział intensywnej terapii AP-HP.

Rozpoznanie ciężkiego ostrego uszkodzenia nerek, zdefiniowanego jako stadium 2 lub 3 według KDIGO.

Otrzymanie terapii nerkozastępczej (przerywanej lub ciągłej) podczas pobytu na OIT.

Kryteria wykluczenia

Brak poza nieobecnością wymaganych danych do obliczenia wyniku UNDERSCORE lub ustalenia wyników.

Wszystkie OIT w ramach AP-HP są uprawnione, co zapewnia szeroką i reprezentatywną populację.

Źródła danych

Wszystkie dane zostaną wyodrębnione z Magazynu Danych Zdrowotnych AP-HP (EDS), który integruje:

Dane medyczno-administracyjne z PMSI (diagnozy ICD-10, procedury CCAM),

Strukturyzowane dane z elektronicznej dokumentacji medycznej (Orbis),

Wyniki laboratoryjne z precyzyjnymi znacznikami czasu,

Recepty i podania leków,

Metadane proceduralne związane z sesjami RRT,

Dokumentację kliniczną OIT i dane dotyczące wyników.

Ekstrakcja danych zostanie przeprowadzona w bezpiecznej infrastrukturze EDS przy użyciu środowisk Cohort360 i Jupyter. Żadne dane na poziomie indywidualnym nie zostaną wyeksportowane poza EDS.

Zbierane zmienne Dane demograficzne i charakterystyki wyjściowe

Wiek

Płeć

Współistniejące schorzenia (przewlekła choroba nerek, nadciśnienie, cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa)

Parametry fizjologiczne i biologiczne

Wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy przed przyjęciem na OIT

Stężenie kreatyniny w surowicy przy przyjęciu na OIT i przy rozpoznaniu ciężkiego AKI

Stężenie mocznika, potasu, wodorowęglanów w surowicy przy rozpoznaniu AKI

Cieżkość i stan kliniczny

Wynik SAPS III

Wynik SOFA

Obecność wstrząsu septycznego przy przyjęciu

Inwazyjna wentylacja mechaniczna

Stosowanie wazopresorów (adrenalina lub noradrenalina)

Charakterystyka RRT i postępowanie na OIT

Modalność RRT (ciągła lub przerywana)

Czas trwania ekspozycji na RRT

Liczba sesji RRT

Wskazania do rozpoczęcia RRT

Stosowanie diuretyków

Bilans płynów i dzienna diureza

Stan żywieniowy i zapalny

Zmodyfikowany wynik NUTRIC

Albumina

Transtyretyna

Białko C-reaktywne

Wyniki

Udane lub nieudane odstawienie RRT

Śmiertelność w 28 dniu, 60 dniu, przy wypisie z OIT i przy wypisie ze szpitala

Odzyskanie funkcji nerek

Zakażenia związane z cewnikiem

Powikłania związane z RRT

Definicja wyniku

Głównym wynikiem jest skuteczność wyniku UNDERSCORE w przewidywaniu udanego zaprzestania RRT, zdefiniowanego jako:

Brak wznowienia RRT i

Przeżycie w ciągu siedmiu dni po próbie odstawienia.

Plan analizy statystycznej

Wynik UNDERSCORE zostanie odtworzony przy użyciu danych EDS zgodnie z jego pierwotną definicją. Skuteczność predykcyjna zostanie oceniona w następujący sposób:

Dyskryminacja: Pole pod krzywą ROC (AUROC) z 95% przedziałami ufności uzyskanymi przez bootstrap resampling.

Kalibracja: Kalibracja globalna, nachylenie kalibracji i graficzne krzywe kalibracji z wygładzaniem loess lub pogrupowanymi przedziałami ryzyka.

Użyteczność kliniczna: Analiza krzywej decyzyjnej w celu oceny korzyści netto w odpowiednich progach prawdopodobieństwa.

Analizy podgrup: Analizy warstwowane według modalności RRT, statusu wstrząsu septycznego, wentylacji mechanicznej, grup wiekowych i miejsc szpitalnych.

Brakujące dane: Opisany zostanie zakres i wzorce braków. W razie potrzeby zostanie zastosowana wielokrotna imputacja, z przeprowadzeniem analiz wrażliwości.

Analizy wrażliwości: Alternatywne okna wyników (np. 28 dni), alternatywne definicje zmiennych i wykluczenie wczesnych wypisów.

Analizy zostaną przeprowadzone w R i/lub Python w bezpiecznym środowisku EDS, z pełną kontrolą wersji i powtarzalnością.

Błędy i ograniczenia

Potencjalne źródła błędu obejmują błędną klasyfikację ekspozycji na RRT, zmienność praktyk między ośrodkami, brakujące dane i niedoskonały pomiar predyktorów. Ograniczenia te zostaną złagodzone poprzez zwalidowane algorytmy kodowania, ustandaryzowane definicje zmiennych, analizy na poziomie ośrodka, solidne metody statystyczne i analizy wrażliwości.

Ponieważ jest to badanie predykcyjne - a nie przyczynowe - zakłócenie przez ciężkość choroby zostanie uznane, ale nie interpretowane przyczynowo.

Zagadnienia etyczne i regulacyjne

Badanie jest prowadzone zgodnie z regulacjami MR-004 i w ramach bezpiecznego środowiska AP-HP EDS. Nie nakłada się na pacjentów dodatkowego ryzyka ani obciążenia. Nie są zaangażowani partnerzy zewnętrzni wobec AP-HP.

Wpływ na zdrowie publiczne

Poprzez dostarczenie solidnej zewnętrznej walidacji pragmatycznego wyniku odstawiania RRT, badanie to ma potencjał, aby ustandaryzować podejmowanie decyzji klinicznych, zmniejszyć niepotrzebną ekspozycję na terapie inwazyjne, poprawić bezpieczeństwo pacjentów, skrócić pobyty na OIT i zoptymalizować wykorzystanie zasobów. Ostatecznie może przyczynić się do poprawy wyników i szybszego powrotu do zdrowia u krytycznie chorych pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek.