Prædiktiv Score for Succes af Ophør af Nyreerstatningsterapi (RRT) på Intensiv (SERENA)

Baggrund og rational

Akut nyreskade (AKI) er en hyppig og alvorlig komplikation hos patienter indlagt på intensivafdelinger (ICU'er) og er forbundet med høj morbiditet, mortalitet, forlænget længde af ophold og langsigtet nyreimpairment. I tilfælde af alvorlig AKI er nyreerstatningsterapi (RRT), også kaldet ekstrakorporal nyreerstatningsterapi (EER), fortsat den eneste effektive støttende behandling, der er i stand til at korrigere livstruende metaboliske forstyrrelser såsom hyperkalæmi, metabolisk acidose, væskebelastning og uræmi.

Over det sidste årti er der sket væsentlige fremskridt i definitionen af optimale strategier for påbegyndelse af RRT. Store randomiserede kontrollerede studier, herunder AKIKI, IDEAL-ICU og STARRT-AKI, har vist, at i fravær af umiddelbart livstruende komplikationer er en konservativ eller "watchful waiting"-strategi sikker og undgår unødvendig eksponering for RRT hos en betydelig andel af patienter. Som et resultat er forsinkede påbegyndelsesstrategier blevet standardpleje på mange ICU'er.

I modsætning hertil er spørgsmålet om, hvornår og hvordan man skal afbryde RRT, når nyrefunktionen begynder at komme sig, fortsat utilstrækkeligt adresseret. Nuværende klinisk praksis vedrørende RRT-afbrydelse er meget heterogen og stort set baseret på individuel klinikers skøn snarere end objektive, validerede kriterier. Forlængelse af RRT ud over, hvad der er nødvendigt, kan udsætte patienter for undgåelige komplikationer, herunder kateterrelaterede infektioner, blødning relateret til antikoagulation, hemodynamisk ustabilitet, trombose og ernæringstab, samtidig med at det øger sundhedsomkostninger og ressourceforbrug.

Internationale retningslinjer, herunder dem fra KDIGO, anerkender eksplicit manglen på evidensbaserede kriterier for stop af RRT og fremhæver behovet for pålidelige markører til at forudsige succesfuld afvænning. Tidligere studier, der forsøgte at identificere prædiktorer for succesfuld RRT-afbrydelse, blev udført før konservative påbegyndelsesstrategier blev standardpraksis og omfattede ofte patienter, der muligvis ikke havde et valideret indicium for RRT. Desuden varierede disse studier meget med hensyn til timing af vurdering (under RRT, umiddelbart efter ophør eller dage senere), hvilket yderligere begrænser deres anvendelighed.

En supplerende, endnu upubliceret analyse af det randomiserede kontrollerede AKIKI 2-studie førte til udviklingen af en pragmatisk prædiktiv score - UNDERSCORE - designet til at estimere sandsynligheden for succesfuld RRT-afbrydelse. Succesfuld afvænning blev defineret som fravær af RRT-genoptagelse og overlevelse inden for syv dage efter et afvænningsforsøg. Denne score er baseret på enkle, rutinemæssigt tilgængelige kliniske og biologiske variabler, hvilket gør den potentielt egnet til brug ved sengen. Før et sådant værktøj kan anbefales til klinisk praksis, er robust ekstern validering på store, virkelige datasæt dog afgørende.

AP-HP Health Data Warehouse (Entrepôt de Données de Santé, EDS) giver en unik mulighed for at udføre denne validering. EDS dækker næsten 11 millioner patienter på tværs af 39 hospitaler, herunder alle AP-HP ICU'er, og integrerer administrative, kliniske, biologiske, procedure- og resultatdata med præcise tidsstempler. Udnyttelse af denne ressource muliggør en storskala, multicenter ekstern validering af UNDERSCORE-scoren under realistiske forhold og på tværs af et bredt spektrum af ICU-praksisser.

Studiets formål Primært formål

Det primære formål med SERENA-studiet er eksternt at validere UNDERSCORE-prædiktionsscoren for succesfuld afvænning fra nyreerstatningsterapi hos ICU-patienter med alvorlig akut nyreskade.

Succesfuld afvænning er defineret som fravær af RRT-genoptagelse og overlevelse inden for syv dage efter et afvænningsforsøg.

Sekundære formål

Sekundære formål omfatter:

Karakterisering af trajektorier for nyregenopretning hos ICU-patienter med alvorlig AKI behandlet med RRT.

Evaluering af ydeevnen for UNDERSCORE-scoren på tværs af klinisk relevante undergrupper, herunder alderskategorier, sygdomsalvorlighed, tilstedeværelse af septisk shock, mekanisk ventilationsstatus og modalitet for RRT.

Udforskning af yderligere kliniske eller biologiske prædiktorer for succesfuld RRT-afbrydelse tilgængelige i EDS.

Udvikling og intern validering af en beriget prædiktiv model, der inkorporerer disse yderligere variabler, hvis relevante.

Studiedesign

Dette studie er et retrospektivt, observationsbaseret kohortestudie designet som en foruddefineret ekstern validering af en eksisterende prædiktiv score. Der udføres ingen intervention, og der induceres ingen ændring i patienthåndteringen af studiet.

Studieperioden spænder fra januar 2017 til december 2025.

Studiepopulation

Studiepopulationen består af voksne patienter indlagt på en ICU inden for AP-HP-hospitaler, der oplevede alvorlig akut nyreskade og modtog nyreerstatningsterapi under deres ICU-ophold.

Inklusionskriterier

Indlæggelse på en AP-HP intensivafdeling.

Diagnose af alvorlig akut nyreskade, defineret som KDIGO-stadie 2 eller 3.

Modtagelse af nyreerstatningsterapi (intermitterende eller kontinuerlig) under ICU-opholdet.

Eksklusionskriterier

Ingen ud over fravær af nødvendige data til at beregne UNDERSCORE-scoren eller fastslå resultater.

Alle ICU'er inden for AP-HP er berettigede, hvilket sikrer en bred og repræsentativ population.

Datakilder

Alle data vil blive ekstraheret fra AP-HP Health Data Warehouse (EDS), som integrerer:

Medico-administrative data fra PMSI (ICD-10-diagnoser, CCAM-procedurer),

Strukturerede elektroniske sundhedsjournaldata (Orbis),

Laboratorieresultater med præcise tidsstempler,

Lægemiddelreceptordninger og administrationer,

Proceduremetadata relateret til RRT-sessioner,

ICU-klinisk dokumentation og resultatdata.

Dataekstraktion vil blive udført inden for den sikre EDS-infrastruktur ved hjælp af Cohort360 og Jupyter-miljøer. Ingen data på individniveau vil blive eksporteret uden for EDS.

Indsamlede variabler Demografiske og baselinekarakteristika

Alder

Køn

Eksisterende tilstande (kronisk nyresygdom, hypertension, diabetes, kongestiv hjertesvigt, koronararteriesygdom)

Fysiologiske og biologiske parametre

Baseline serumkreatinin før ICU-indlæggelse

Serumkreatinin ved ICU-indlæggelse og ved diagnose af alvorlig AKI

Bloduret, kalium, bikarbonatniveauer ved AKI-diagnose

Alvorlighed og klinisk status

SAPS III-score

SOFA-score

Tilstedeværelse af septisk shock ved indlæggelse

Invasiv mekanisk ventilation

Vasopressoranvendelse (epinefrin eller norepinefrin)

RRT-karakteristika og ICU-håndtering

RRT-modalitet (kontinuerlig eller intermitterende)

Varighed af RRT-eksponering

Antal RRT-sessioner

Indikationer for RRT-påbegyndelse

Diuretikaanvendelse

Væskebalance og daglig urinproduktion

Ernærings- og inflammatorisk status

Modificeret NUTRIC-score

Albumin

Transthyretin

C-reaktivt protein

Resultater

Succesfuld eller mislykket RRT-afvænning

Mortalitet ved 28 dage, 60 dage, ICU-udskrivelse og hospitalsudskrivelse

Nyregendannelse

Kateterrelaterede infektioner

RRT-relaterede komplikationer

Resultatdefinition

Det primære resultat er ydeevnen af UNDERSCORE-scoren til at forudsige succesfuld RRT-afbrydelse, defineret som:

Ingen genoptagelse af RRT og

Overlevelse inden for syv dage efter afvænningsforsøget.

Statistisk analyseplan

UNDERSCORE-scoren vil blive rekonstrueret ved hjælp af EDS-data i henhold til dens oprindelige definition. Prædiktiv ydeevne vil blive vurderet som følger:

Diskrimination: Areal under ROC-kurven (AUROC) med 95% konfidensintervaller opnået ved bootstrap-resampling.

Kalibrering: Kalibrering-in-the-large, kalibreringshældning og grafiske kalibreringskurver ved hjælp af loess-udglatning eller grupperede risikokategorier.

Klinisk nytte: Beslutningskurveanalyse til evaluering af nettofordel på tværs af relevante sandsynlighedstærskler.

Undergruppeanalyser: Stratificerede analyser efter RRT-modalitet, septisk shock-status, mekanisk ventilation, aldersgrupper og hospitalssteder.

Manglende data: Omfang og mønstre af manglende data vil blive beskrevet. Flere imputationer vil blive anvendt, hvis passende, med udførelse af følsomhedsanalyser.

Følsomhedsanalyser: Alternative resultatvinduer (f.eks. 28 dage), alternative variabeldefinitioner og udelukkelse af tidlige udskrivelser.

Analyser vil blive udført i R og/eller Python inden for det sikre EDS-miljø med fuld versionskontrol og reproducerbarhed.

Bias og begrænsninger

Potentielle kilder til bias inkluderer fejlklassifikation af RRT-eksponering, variabilitet mellem steder i praksis, manglende data og uperfekt måling af prædiktorer. Disse begrænsninger vil blive afhjulpet gennem validerede kodningsalgoritmer, standardiserede variabeldefinitioner, stedsniveauanalyser, robuste statistiske metoder og følsomhedsanalyser.

Da dette er et prædiktivt - ikke kausalt - studie, vil confounding ved alvorlighed blive anerkendt, men ikke fortolket kausalt.

Etiske og regulatoriske overvejelser

Studiet udføres i overensstemmelse med MR-004-reglerne og inden for den sikre AP-HP EDS-ramme. Der påføres ingen yderligere risiko eller byrde for patienterne. Ingen partnere uden for AP-HP er involveret.

Folkesundhedsmæssig indvirkning

Ved at levere en robust ekstern validering af en pragmatisk RRT-afvænningsscore har dette studie potentiale til at standardisere klinisk beslutningstagning, reducere unødvendig eksponering for invasive terapier, forbedre patientsikkerhed, forkorte ICU-ophold og optimere ressourceudnyttelse. I sidste ende kan det bidrage til forbedrede resultater og hurtigere genopretning for kritisk syge patienter med akut nyreskade.