Punteggio predittivo per il successo della sospensione della terapia renale sostitutiva (RRT) in terapia intensiva (SERENA)

Background and Rationale

L'insufficienza renale acuta (IRA) è una complicanza frequente e grave tra i pazienti ricoverati nelle unità di terapia intensiva (UTI), ed è associata ad alta morbilità, mortalità, prolungamento della degenza e compromissione renale a lungo termine. Nei casi di IRA grave, la terapia sostitutiva renale (RRT), anche denominata terapia sostitutiva renale extracorporea (EER), rimane l'unico trattamento di supporto efficace in grado di correggere disturbi metabolici potenzialmente letali come iperkaliemia, acidosi metabolica, sovraccarico di liquidi e uremia.

Nell'ultimo decennio, sono stati compiuti progressi sostanziali nella definizione di strategie ottimali per l'inizio della RRT. Grandi studi randomizzati controllati, tra cui AKIKI, IDEAL-ICU e STARRT-AKI, hanno dimostrato che, in assenza di complicanze immediate potenzialmente letali, una strategia conservativa o di "vigile attesa" è sicura ed evita un'esposizione non necessaria alla RRT in una significativa proporzione di pazienti. Di conseguenza, le strategie di inizio ritardato sono diventate lo standard di cura in molte UTI.

Al contrario, la questione di quando e come interrompere la RRT una volta che la funzione renale inizia a recuperare rimane insufficientemente affrontata. L'attuale pratica clinica riguardante l'interruzione della RRT è altamente eterogenea e si basa in gran parte sul giudizio individuale del clinico piuttosto che su criteri oggettivi e validati. Prolungare la RRT oltre il necessario può esporre i pazienti a complicazioni evitabili, tra cui infezioni correlate al catetere, sanguinamenti correlati all'anticoagulazione, instabilità emodinamica, trombosi e perdite nutrizionali, aumentando anche i costi sanitari e l'utilizzo delle risorse.

Le linee guida internazionali, comprese quelle della KDIGO, riconoscono esplicitamente la mancanza di criteri basati sull'evidenza per l'interruzione della RRT e sottolineano la necessità di marcatori affidabili per prevedere lo svezzamento con successo. Studi precedenti che hanno tentato di identificare predittori di una sospensione riuscita della RRT sono stati condotti prima che le strategie conservative di inizio diventassero pratica standard e spesso includevano pazienti che potrebbero non aver avuto un'indicazione validata per la RRT. Inoltre, questi studi variavano ampiamente in termini di tempistica della valutazione (durante la RRT, immediatamente dopo la cessazione o giorni dopo), limitandone ulteriormente l'applicabilità.

Un'analisi ancillare, non ancora pubblicata, dello studio randomizzato controllato AKIKI 2 ha portato allo sviluppo di un punteggio predittivo pragmatico - UNDERSCORE - progettato per stimare la probabilità di una sospensione riuscita della RRT. Lo svezzamento riuscito è stato definito come l'assenza di ripresa della RRT e la sopravvivenza entro sette giorni dal tentativo di svezzamento. Questo punteggio si basa su variabili cliniche e biologiche semplici e di routine, rendendolo potenzialmente adatto all'uso al letto del paziente. Tuttavia, prima che uno strumento del genere possa essere raccomandato per la pratica clinica, è essenziale una robusta validazione esterna su ampi set di dati del mondo reale.

Il Data Warehouse Sanitario AP-HP (Entrepôt de Données de Santé, EDS) fornisce un'opportunità unica per eseguire questa validazione. Coprendo quasi 11 milioni di pazienti in 39 ospedali, inclusi tutte le UTI AP-HP, l'EDS integra dati amministrativi, clinici, biologici, procedurali e di esito con timestamp precisi. Sfruttare questa risorsa consente una validazione esterna multicentrica su larga scala del punteggio UNDERSCORE in condizioni di vita reale e attraverso un ampio spettro di pratiche di UTI.

Study Objectives Primary Objective

L'obiettivo primario dello studio SERENA è convalidare esternamente il punteggio predittivo UNDERSCORE per lo svezzamento riuscito dalla terapia sostitutiva renale in pazienti di UTI con insufficienza renale acuta grave.

Lo svezzamento riuscito è definito come l'assenza di ripresa della RRT e la sopravvivenza entro sette giorni dal tentativo di svezzamento.

Secondary Objectives

Gli obiettivi secondari includono:

Caratterizzare le traiettorie di recupero renale in pazienti di UTI con IRA grave trattati con RRT.

Valutare le prestazioni del punteggio UNDERSCORE attraverso sottogruppi clinicamente rilevanti, inclusi categorie di età, gravità della malattia, presenza di shock settico, stato di ventilazione meccanica e modalità di RRT.

Esplorare ulteriori predittori clinici o biologici di una sospensione riuscita della RRT disponibili nell'EDS.

Sviluppare e convalidare internamente un modello predittivo arricchito che incorpori queste variabili aggiuntive, se rilevanti.

Study Design

Questo studio è uno studio di coorte osservazionale retrospettivo progettato come una validazione esterna pre-specificata di un punteggio predittivo esistente. Non viene eseguito alcun intervento e lo studio non induce alcun cambiamento nella gestione del paziente.

Il periodo di studio va da gennaio 2017 a dicembre 2025.

Study Population

La popolazione di studio è composta da pazienti adulti ricoverati in un'UTI all'interno degli ospedali AP-HP che hanno manifestato insufficienza renale acuta grave e hanno ricevuto terapia sostitutiva renale durante il loro ricovero in UTI.

Inclusion Criteria

Ricovero in un'unità di terapia intensiva AP-HP.

Diagnosi di insufficienza renale acuta grave, definita come stadio 2 o 3 KDIGO.

Ricezione di terapia sostitutiva renale (intermittente o continua) durante il ricovero in UTI.

Exclusion Criteria

Nessuna, oltre all'assenza dei dati richiesti per calcolare il punteggio UNDERSCORE o accertare gli esiti.

Tutte le UTI all'interno di AP-HP sono idonee, garantendo una popolazione ampia e rappresentativa.

Data Sources

Tutti i dati saranno estratti dal Data Warehouse Sanitario AP-HP (EDS), che integra:

Dati medico-amministrativi dal PMSI (diagnosi ICD-10, procedure CCAM),

Dati strutturati della cartella clinica elettronica (Orbis),

Risultati di laboratorio con timestamp precisi,

Prescrizioni e somministrazioni di farmaci,

Metadati procedurali relativi alle sessioni di RRT,

Documentazione clinica UTI e dati di esito.

L'estrazione dei dati sarà eseguita all'interno dell'infrastruttura sicura EDS utilizzando gli ambienti Cohort360 e Jupyter. Nessun dato a livello individuale sarà esportato al di fuori dell'EDS.

Variables Collected Demographic and Baseline Characteristics

Età

Sesso

Condizioni preesistenti (malattia renale cronica, ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica)

Physiological and Biological Parameters

Creatinina sierica basale prima del ricovero in UTI

Creatinina sierica al ricovero in UTI e alla diagnosi di IRA grave

Azotemia, livelli di potassio, bicarbonato alla diagnosi di IRA

Severity and Clinical Status

Punteggio SAPS III

Punteggio SOFA

Presenza di shock settico al ricovero

Ventilazione meccanica invasiva

Uso di vasopressori (adrenalina o noradrenalina)

RRT Characteristics and ICU Management

Modalità di RRT (continua o intermittente)

Durata dell'esposizione alla RRT

Numero di sessioni di RRT

Indicazioni per l'inizio della RRT

Uso di diuretici

Bilancio idrico e diuresi giornaliera

Nutritional and Inflammatory Status

Punteggio NUTRIC modificato

Albumina

Transtiretina

Proteina C-reattiva

Outcomes

Svezzamento RRT riuscito o fallito

Mortalità a 28 giorni, 60 giorni, dimissione UTI e dimissione ospedaliera

Recupero renale

Infezioni correlate al catetere

Complicazioni correlate alla RRT

Outcome Definition

L'esito primario è la prestazione del punteggio UNDERSCORE nel prevedere l'interruzione riuscita della RRT, definita come:

Nessuna ripresa della RRT e

Sopravvivenza entro sette giorni dal tentativo di svezzamento.

Statistical Analysis Plan

Il punteggio UNDERSCORE sarà ricostruito utilizzando i dati EDS secondo la sua definizione originale. Le prestazioni predittive saranno valutate come segue:

Discriminazione: Area sotto la curva ROC (AUROC) con intervalli di confidenza al 95% ottenuti mediante campionamento bootstrap.

Calibrazione: Calibrazione in grande, pendenza di calibrazione e curve di calibrazione grafiche utilizzando lisciatura loess o raggruppamenti di rischio.

Utilità clinica: Analisi della curva decisionale per valutare il beneficio netto attraverso soglie di probabilità rilevanti.

Analisi di sottogruppo: Analisi stratificate per modalità di RRT, stato di shock settico, ventilazione meccanica, gruppi di età e siti ospedalieri.

Dati mancanti: Saranno descritti l'estensione e i modelli di mancanza. L'imputazione multipla sarà utilizzata se appropriata, con analisi di sensibilità eseguite.

Analisi di sensibilità: Finestre di esito alternative (es. 28 giorni), definizioni alternative di variabili ed esclusione di dimissioni precoci.

Le analisi saranno condotte in R e/o Python all'interno dell'ambiente sicuro EDS, con controllo completo delle versioni e riproducibilità.

Biases and Limitations

Le potenziali fonti di bias includono errata classificazione dell'esposizione alla RRT, variabilità inter-sito nella pratica, dati mancanti e misurazione imperfetta dei predittori. Queste limitazioni saranno mitigate attraverso algoritmi di codifica validati, definizioni di variabili standardizzate, analisi a livello di sito, metodi statistici robusti e analisi di sensibilità.

Poiché si tratta di uno studio predittivo - non causale - la confusione per gravità sarà riconosciuta ma non interpretata causalmente.

Ethical and Regulatory Considerations

Lo studio è condotto in conformità con le normative MR-004 e all'interno del quadro sicuro AP-HP EDS. Non viene imposto alcun rischio o onere aggiuntivo ai pazienti. Non sono coinvolti partner esterni all'AP-HP.

Public Health Impact

Fornendo una robusta validazione esterna di un punteggio pragmatico per lo svezzamento dalla RRT, questo studio ha il potenziale di standardizzare il processo decisionale clinico, ridurre l'esposizione non necessaria a terapie invasive, migliorare la sicurezza del paziente, abbreviare le degenze in UTI e ottimizzare l'utilizzo delle risorse. In definitiva, potrebbe contribuire a migliorare gli esiti e a un recupero più rapido per i pazienti critici con insufficienza renale acuta.