Kjennetegn som identifiserer risiko for forverring etter forkjølelse hos KOLS-pasienter

Forskningsprotokoll

Biomarkører og kliniske egenskaper som identifiserer risikoen for en forverring etter virale øvre luftveisinfeksjoner hos KOLS-pasienter

Sjefetterforsker: Dr Patrick Mallia Medetterforskere: Professor Sebastian Johnston Dr Sarah Elkin

Studiested Studien vil finne sted ved St Mary's Hospital, London - en del av Imperial College Healthcare NHS Trust.

1. Bakgrunn Kols-eksaserbasjoner er en viktig årsak til helsekostnader, sykelighet og dødelighet. Nåværende terapier er bare delvis effektive og har betydelige bivirkninger, så nye behandlinger er påtrengende nødvendig. 40 - 50 % av KOLS-eksaserbasjonene er assosiert med virusinfeksjoner og de vanligste virusene som påvises er rhinovirus og influensa1,2. Sensitive og raske diagnostiske teknikker for virusinfeksjoner har nylig blitt tilgjengelig3 og medisiner som er effektive mot rhinovirus og influensa er utviklet4, noe som gjør antiviral terapi til et realistisk potensielt behandlingsalternativ for KOLS-eksaserbasjoner. Imidlertid er vår forståelse av forholdet mellom virusinfeksjoner og KOLS-eksaserbasjoner fortsatt begrenset, og det kreves mer informasjon før forsøk med antivirale terapier utføres.

En eksperimentell modell for KOLS-eksaserbasjon Vi har utviklet en modell for KOLS-eksaserbasjon ved bruk av eksperimentell rhinovirusinfeksjon hos KOLS-pasienter som lar oss studere en rekke utfall på en nøye kontrollert måte som ikke er mulig med naturlig forekommende infeksjoner5,6. Denne modellen har gitt nye data om forholdet mellom virusinfeksjon og eksaserbasjoner. Etter rhinovirusinfeksjon utviklet forsøkspersoner symptomer på øvre luftveisinfeksjon (URTI) som begynte på dag 2 etter inokulering og toppet seg på dag 4, etterfulgt av de typiske nedre luftveissymptomene på en akutt forverring som startet på dag 5 og nådde toppen på dag 9 Luftstrømobstruksjon og betennelse i nedre luftveier nådde også toppen på dag 9. Maksimal virusbelastning oppstod på dag 4 i neseskylling og dag 5 i sputum. Ved naturlig forekommende eksaserbasjoner presenterer pasienter seg 3-4 dager etter utbruddet av eksaserbasjonssymptomer7, og våre data viser at toppen av virusreplikasjonen sannsynligvis allerede har skjedd på dette tidspunktet. Derfor kan intervensjon med antivirale legemidler på tidspunktet for eksacerbasjon være for sent. 63 % av KOLS-personene i vår studie utviklet bakterielle infeksjoner etter eksperimentell rhinovirusinfeksjon. Mens virusmengden toppet seg på dag 5, skjedde de fleste bakterielle infeksjoner senere på dag 12 og 15 etter inokulering, noe som tyder på at rhinovirusinfeksjon øker mottakelighet for bakteriell infeksjon. Derfor kan behandling av virusinfeksjoner ha den ekstra fordelen å redusere sekundære bakterielle infeksjoner.

Forutsi risiko for forverring: foreløpige data fra den eksperimentelle modellen Data hentet fra vår eksperimentelle modell gjorde det mulig for oss å evaluere sammenhenger mellom markører på tidspunktet for innledende URTI og mål på etterfølgende forverring. Maksimal øvre luftveissymptomer korrelert med toppscore for nedre luftveier (p=0,0037, r=0,58), antall sputum inflammatoriske celler (p=0,018, r=0,5) og sputumvirusbelastning (p=0,014, r=0,51). Fallet i maksimal ekspirasjonsstrøm på dag 5 korrelerte med toppskårer for nedre respirasjonsorganer (p=0,023, r=-0,47), poeng for åndenød (p=0,0079, r=-0,54) og sputumvirusbelastning (p=0,03, r=-0,45). Blodnøytrofiler på dag 5 korrelerte med toppfall i FEV1 (p=0,0072, r=-0,55), totalt antall leukocytter på dag 5 med toppfall i FEV1/FVC (p=0,04, r=-0,43) og neseskyllevirusbelastning på dag 5 korrelerte med toppfall i FEV1 (p=0,0186, r=-0,49). Disse dataene tyder på at parametere som symptomer, luftstrømobstruksjon, perifert leukocyttantall og virusmengde målt under en URTI hos KOLS-pasienter korrelerer med påfølgende symptomer på nedre luftveier, luftstrømobstruksjon og luftveisbetennelse og kan forutsi risikoen for forverring. Denne studien var imidlertid på et lite antall pasienter med mild-moderat KOLS, og disse funnene må utforskes i en større gruppe pasienter med et bredere spekter av KOLS-alvorlighet med naturlig forekommende infeksjoner.

Biomarkører Forverring er definert av økning i symptomer og diagnosen avhenger av en subjektiv vurdering av symptomer fra pasienter og helsepersonell. Det finnes ingen markører – verken biologiske eller fysiologiske – som kan brukes til å definere en eksacerbasjon. Eksacerbasjoner er assosiert med luftveisbetennelse, men direkte måling av inflammatoriske markører er vanskelig ettersom bronkoalveolær lavage og endobronkial biopsi er for invasiv, og sputum og utåndet pust kondenserer for komplekst og tidkrevende til å være praktisk i rutinemessig klinisk praksis. Blod er lett tilgjengelig for måling av biomarkører, men det er ikke fastslått at systemiske markører reflekterer luftveisbetennelse eller korrelerer med kliniske utfall ved KOLS-eksaserbasjoner. Neseprøver er også enkle å få tak i, og det er data som viser nasale inflammatoriske markører korrelerer med betennelse i nedre luftveier8 og vi har rapportert at IL-8 og IL-6 er forhøyet i neseskylling etter eksperimentell rhinovirusinfeksjon5. En rekke biomarkører har blitt undersøkt både som markører for KOLS-eksaserbasjoner og indikatorer på spesifikke etiologier. Copeptin9 og serumamyloid A (SAA)10 korrelerer med kliniske utfall i KOLS-eksaserbasjoner, interferon-indusert protein-10 (IP-10)11 og neopterin har blitt identifisert som potensielle markører for virale luftveisinfeksjoner12,13 og procalcitonin som en markør for bakteriell infeksjon 14. Ingen av disse markørene har imidlertid blitt undersøkt spesifikt som prediktorer for utfall etter URTI ved KOLS.

Forholdet mellom viral URTI og KOLS-eksaserbasjoner Data fra vår studie tyder på at behandling på tidspunktet for den første URTI kan være nødvendig for å forhindre virusinduserte eksaserbasjoner. Denne strategien risikerer imidlertid å behandle URTI som ikke utvikler seg til en forverring som resulterer i overbehandling. Bare én studie har undersøkt eksaserbasjoner etter URTI hos KOLS-pasienter og fant at 43 % av URTI ble fulgt av eksaserbasjoner15. I denne studien ble imidlertid URTI identifisert retrospektivt fra symptomdagbokkort, og det ble derfor ikke bevist at symptomene var forårsaket av virusinfeksjon. Opptil 75 % av KOLS-pasientene klager over øvre luftveissymptomer når de er klinisk stabile16, så øvre luftveissymptomer forårsaket av andre faktorer enn virusinfeksjoner ville ha svekket assosiasjonen mellom URTI og KOLS-eksaserbasjoner i denne studien. Den sanne assosiasjonen er sannsynligvis høyere og kan bare bestemmes ved virologisk bekreftelse av infeksjon. Risikoen for forverring etter en viral URTI er kanskje ikke den samme for alle KOLS-pasienter, men kan påvirkes av vertsfaktorer som FEV1, tidligere eksaserbasjonshistorie og røykestatus. Det er foreløpig ingen data tilgjengelig om hvordan disse faktorene kan påvirke risikoen for forverring etter en viral URTI. Alle studier til dags dato av KOLS-eksaserbasjoner har rekruttert pasienter når de har symptomer på en eksaserbasjon. Derfor har muligheten til å undersøke forholdet mellom en foregående URTI og eksacerbasjonen gått glipp av. Målet med denne studien er å rekruttere en kohort med KOLS-pasienter og undersøke dem når de utvikler en URTI slik at sammenhengen med en påfølgende forverring kan undersøkes på en prospektiv måte.

2) Studiemål

1. Å fastslå andelen URTIer med bekreftet viral etiologi hos KOLS-pasienter som utvikler seg til en akutt forverring og bestemme de spesifikke virale etiologiene.
2. Å identifisere kliniske, virale og biologiske markører som forutsier progresjon av en URTI til en forverring og korrelerer med alvorlighetsgraden av forverringen.
3. For å bestemme kliniske karakteristika ved baseline som identifiserer pasienter med høy risiko for å utvikle eksaserbasjoner etter en viral URTI.
4. For å bestemme hyppigheten av, og risikofaktorer for, bakteriell infeksjon etter viral URTI hos KOLS-pasienter.
5. Å utvikle en modell som kombinerer baseline pasientkarakteristikker, kliniske målinger og biomarkører som vil forutsi eksaserbasjonsrisiko etter viral URTI hos KOLS-pasienter.

3) Metoder Studieemner En kohort på 100 KOLS-personer vil bli rekruttert fra Chest and Allergy-klinikken ved St Mary's Hospital, Paddington-delen av Imperial College Healthcare NHS Trust og samfunnsklinikker i lokalområdene Westminster og Kensington og Chelsea.

Inklusjonskriterier Det viktigste inklusjonskriteriet er pasienter som er 40-85 år gamle med diagnosen KOLS bekreftet med spirometri.

Eksklusjonskriterier

• Deltakere som har problemer med å forstå engelsk, vil derfor ikke kunne svare på symptomspørreskjemaer.
• Deltakere som har en annen medisinsk tilstand som avansert kreft som betyr at de har en forventet levealder på mindre enn 2 år og derfor ikke vil være i stand til å fullføre oppfølgingen.
• Deltakere som vil finne det vanskelig å møte ved hyppige sykehusbesøk vil også bli ekskludert.

Baseline-besøk Etter informert samtykke vil deltakerne ha et baseline-besøk hvor de vil ha detaljert klinisk karakterisering inkludert dokumentasjon av røykestatus, komorbiditeter, forverringsfrekvens og medisiner og måling av lungefunksjon (FEV1, FVC, FEV1,/FVC, PEF, overføringskoeffisient). Sputum, nesevæske og blod vil bli samlet inn for baseline vurdering av bakteriell og viral kolonisering og måling av luftveisbetennelse og biomarkører. I løpet av studien vil deltakerne ha gjentatte besøk med samme vurdering og prøvetaking hver tredje måned. Hensikten med dette er å dokumentere eventuelle endringer i klinisk status (f. endring i røykestatus) og for å sikre at hvis en forkjølelse/forverring oppstår vil det være et stabilt besøk for å sammenligne parametere i løpet av de siste 3 månedene.

Etter baseline-besøket vil deltakerne starte en registrering av nedre luftveissymptomer ved å bruke Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT), en ny pasientrapportert utfallsdagbok som har blitt validert i kols-kohortstudier17. De vil fortsette med sine vanlige medisiner og medisinsk behandling, men vil bli bedt om å kontakte etterforskerne hvis de utvikler symptomer på forkjølelse eller en forverring. De vil bli kontaktet på telefon ukentlig i et forsøk på å identifisere alle episoder med økte luftveissymptomer.

Kaldt besøk Forsøkspersoner vil bli bedt om å rapportere til etterforskerne hvis de utvikler symptomer på en URTI. Når dette skjer vil de bli sett innen 24 timer for et "kaldt besøk" - detaljene for dette besøket vises nedenfor.

URTI-symptomer vil bli kvantifisert ved hjelp av Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey (WURSS-21)18 spørreskjema. WURSS-21 er en livskvalitetsvurdering som måler de helserelaterte effektene av forkjølelse og har blitt brukt til å forutsi eksaserbasjoner etter URTI hos astmatikere19. For å oppnå WURSS-21-score hos KOLS-personer uten forkjølelse vil en undergruppe av stabile individer bli administrert WURSS-21 i 14 påfølgende dager. FEV1, FVC, FEV1,/FVC og PEF vil bli målt og prøver av nesevæske, indusert sputum og blod samles inn.

Alle forsøkspersoner vil bli sett 7 dager etter det kalde besøket med gjentatt prøvetaking med mindre de utvikler en forverring før dette. Siden eksaserbasjoner er definert av symptomer og symptomoppfatning er subjektiv, vil formålet med dette besøket være å måle objektive markører som lungefunksjon og inflammatoriske markører i de kliniske prøvene som samles inn. Sammenligning av disse mellom deltakere som gjør og ikke rapporterer om eksaserbasjoner vil gi mer objektive bevis på at en forverring har oppstått i tillegg til symptomer.

Eksacerbasjonsbesøk Når forsøkspersoner utvikler en URTI vil de overvåkes for symptomer på en påfølgende forverring, og hvis dette skjer vil de ha et nytt besøk kalt "eksacerbasjonsbesøk". Hvis deltakerne utvikler en eksaserbasjon uten en forutgående URTI, vil de også bli sett. Klinisk vurdering inkludert fysisk undersøkelse, symptomskåre og spirometri vil bli utført for å evaluere alvorlighetsgraden av forverringen og de samme kliniske prøvene som det forkjølelsesbesøket ble samlet inn. Forsøkspersonene vil ha ytterligere besøk 2 og 6 uker etter eksacerbasjonsdebut med gjentatt vurdering og klinisk prøvetaking.

Milepæler KOLS-pasienter har et gjennomsnitt på 1-2 forkjølelser per år, så å rekruttere en kohort på 100 forsøkspersoner og følge dem i 24 måneder for å inkludere 4 sesonger med topp rhinovirusaktivitet bør gi minst 200 episoder med URTI å evaluere. Vi vil da bruke 6 måneder på å fullføre laboratorieanalysene og analysere dataene.

4) Studieprosedyrer Halspinne En steril tørr bomullspinne brukes for å ta prøver fra svelget for virusdeteksjon. Dette utføres med forsøkspersonen sittende. Sørg for tilstrekkelig belysning og bruk en tungepressor om nødvendig. Fjern vattpinnen forsiktig fra beholderen for å sikre at spissen ikke er kontaminert, og tørk den dorsale siden av svelget og den myke ganen, unngå tungen. Plasser vattpinne i en tørr beholder og frys ved -80 °C før analyse og en annen i bakteriologisk kulturmedium.

Nasosorpsjon

Væske i neseslimhinnen samles opp ved hjelp av Synthetic Absorptive Matrix (SAM)-metoden. Væskevolumer på 50-100μL oppnås og 50μL er nok til å måle opptil 20 analytter ved å bruke MSD-plattformen (http://www.meso-scale.com), som vi allerede har brukt til å analysere løselige mediatorer i humane studier og skreddersydde plater for å måle utvalgte mediatorer kan fås. Strimler av SAM vil bli brukt i 2 minutter i neseboret for å få gjentatte prøver av pen nese-ELF. Dette er en smertefri minimalt invasiv prosedyre som ikke krever noen lokalbedøvelse. Etter prøvetaking vil SAM plasseres i et 1 mL mikrofuge-spinnfilterrør som inneholder 100 μL elueringsbuffer (PBS/1 % bovint serumalbumin/1 % Triton®). For å bestemme volumet av væske oppnådd ved nasosorpsjon og dermed den endelige konsentrasjonen av løselige mediatorer i ELF, må vekten av SAM før og etter prøvetaking være kjent. Følgende prosedyre må følges:

• Registrer tørrvekten til SAM (DS)
• Registrer den tørre tomme vekten til mikrofugerøret (DT)
• Registrer den kombinerte vekten av mikrofugerøret som inneholder SAM i elueringsbuffer (CW)
• Beregn og registrer vekten av ELF (mg):

Vekt av ELF = CW - (DT + DS + 100) (100mg er vekten av 100μL elueringsbuffer) SAM vil bli transportert på tørris til laboratoriet.

Neseskylling

Neseskylling utføres ved hjelp av følgende teknikk:

• Prosedyre som skal skje i undertrykksrom på ICRRU
• 5 ml 0,9 % saltvann introduseres i det ene neseboret ved hjelp av en sprøyte med personen sittende med hodet bakover.
• Saltvannet holdes i nesen i 5 sekunder og blåses deretter inn i en steril gryte. Prosedyren gjentas deretter for det andre neseboret.
• Væsken blir deretter fordelt i sterile mikrofugerør og sentrifugert for analyse av celler og supernatanter fryses ved -80°C.

Neseskyllevæske vil bli analysert med PCR for luftveisvirus. Eventuelle prøver som er positive for rhinovirus vil bli analysert videre med en kvantitativ PCR for å bestemme virusbelastningen.

Blodprøvetaking Det vil bli tatt blod ved baseline-besøket for separering av serum for måling av inflammatoriske markører og måling av C-reaktivt protein og full blodtelling. Disse vil bli behandlet i Respiratory Medicine laboratorier i Medical School Building, St Mary's Campus.

Den totale mengden blod tatt ved hvert besøk vil utgjøre 20 ml.

Indusert sputum Sputum vil bli indusert og behandlet ved bruk av standardprotokoller20. Kort fortalt vil deltakerne bli pre-medisinert med 200 mg salbutamol via inhalator med målt dose og stort volum spacer og baseline FEV1 målt. 3 % saltvann vil bli administrert med en DeVilbiss UltraNeb99 ultrasonisk forstøver i løpet av 2 minutters perioder og FEV1 målt på nytt. Hvis FEV1 faller med 20 %, vil prosedyren avbrytes og ytterligere salbutamol administreres. Ellers vil prosedyren fortsette og FEV1 måles hvert 2. minutt inntil en tilstrekkelig sputumprøve er oppnådd. Sputum vil bli behandlet innen 2 timer etter induksjon. Sputumplugger vil bli valgt fra spytt ved makroskopisk inspeksjon av prøven og en alikvot valgt og lagret ubehandlet ved -80oC for qRT-PCR for virusdeteksjon. En alikvot av sputum vil også bli holdt for bakteriell påvisning. Den gjenværende prøven veies, 0,1 % ditiotreitol (DTT) tilsettes i forholdet 4 ml DTT til 1 g sputum og blandingen omrøres og filtreres. Det samme volum PBS ble tilsatt, filtratet sentrifugert og supernatanten delt ut og lagret ved -80°C. Cellepelleten vil bli vasket og resuspendert og cellene telles for å oppnå totale celletall. Cytospins vil bli tilberedt og farget ved hjelp av Shandon Diffquick-sett (Thermo Shandon Ltd, Cheshire, UK), kodet og telt blind for å studere status for å oppnå differensielle celletall. Celletall vil uttrykkes som en prosentandel av minst 400 inflammatoriske celler.

5) Regulatoriske spørsmål Etikkgodkjenning Godkjenning er innhentet fra East London Research Ethics Committee for denne studien. Studien vil bli sendt inn for Site Specific Assessment (SSA) ved Imperial College Healthcare NHS Trust. Hovedetterforskeren vil kreve en kopi av FoU-godkjenningsbrevet før deltakerne godtas i studien. Studien vil bli utført i samsvar med anbefalingene for leger involvert i forskning på mennesker vedtatt av den 18. verdensmedisinske forsamling, Helsinki-erklæringen 1964 og senere revisjoner.

Samtykke Samtykke til å delta i studien vil bli innhentet fra hver deltaker først etter at en fullstendig forklaring er gitt, et informasjonshefte tilbudt, tid til overveielse og eventuelle spørsmål deltakerne måtte ha besvart. Signert deltakersamtykke vil bli innhentet. Deltakerens rett til å nekte å delta uten å oppgi grunn må respekteres. Etter at deltakeren har gått inn i studien står klinikeren fritt til å gi alternativ behandling til den som er spesifisert i protokollen på et hvilket som helst stadium hvis han/hun mener det er i deltakerens beste, men årsakene til dette bør registreres. I disse tilfellene forblir deltakerne i studien for oppfølging og dataanalyse. Alle deltakere står fritt til å trekke seg når som helst fra protokollbehandlingen uten å oppgi grunn og uten å påvirke videre behandling.

Konfidensialitet Sjefsetterforskeren og hele forskerteamet vil bevare konfidensialiteten til deltakerne som deltar i studien og overholde databeskyttelsesloven.

Indemnity Imperial College, London som sponsor av denne studien har uaktsom og ikke-uaktsom skadeforsikring som gjelder for denne studien. Disse er arrangert gjennom Felles forskningskontor.

Sponsor Imperial College London vil fungere som hovedsponsor for denne studien. Delegert ansvar vil bli tildelt NHS-trusten som deltar i denne studien.

Finansiering Etter en vellykket søknad til Biomedical Research Center (BRC) til Imperial Healthcare NHS Trust og Imperial College finansierer BRC denne studien. Etterforskerne vil ikke motta noen tilleggsbetaling utover sin normale lønn. Deltakere i studien vil få refundert reisekostnadene sine.

Tilsyn og inspeksjoner Studien kan bli gjenstand for inspeksjon og revisjon av Imperial College London under deres mandat som sponsor og andre reguleringsorganer for å sikre overholdelse av GCP og NHS Research Governance Framework for Health and Social Care (2. utgave).

Studieledelse Den daglige ledelsen av studien vil bli koordinert av Dr Patrick Mallia, sjefsetterforsker for prosjektet.

Publikasjonspolitikk Vår forventning er at etter analyse vil dataene fra denne studien bli bredt distribuert i det medisinske og vitenskapelige miljøet. Tilrettelagt med presentasjoner på lokale, nasjonale og internasjonale møter håper vi å publisere bredt i medisinsk litteratur. I tillegg har vi en utmerket medieavdeling ved Imperial College og publiserer forskning som har offentlig interesse når den publiseres. Ingen identifiserende deltakerinformasjon vil bli publisert.

6) Bivirkninger Definisjoner Bivirkninger (AE): enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient eller klinisk studieobjekt.

Alvorlig bivirkning (SAE): enhver uønsket og uventet medisinsk hendelse eller effekt som:

• Resulterer i død
• Er livstruende - refererer til en hendelse der forsøkspersonen var i fare for å dø på tidspunktet for hendelsen; den refererer ikke til en hendelse som hypotetisk kunne ha forårsaket døden hvis den var mer alvorlig
• Krever sykehusinnleggelse
• Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet
• Er en medfødt anomali eller fødselsdefekt

Rapporteringsprosedyrer Alle uønskede hendelser skal rapporteres. Avhengig av arten av hendelsen bør rapporteringsprosedyrene nedenfor følges. Eventuelle spørsmål angående rapportering av uønskede hendelser skal rettes til hovedetterforskeren i første omgang.

Ikke-alvorlige bivirkninger Alle slike hendelser, enten forventet eller ikke, bør registreres.

Alvorlige bivirkninger Et SAE-skjema skal fylles ut og fakses til hovedetterforskeren og sponsoren innen 24 timer.

Alle SAE-er bør rapporteres til East London Research Ethics Committee, der etter sjefsetterforskerens oppfatning var hendelsen:

• 'relatert', dvs. et resultat av administrasjonen av noen av forskningsprosedyrene; og
• 'uventet', dvs. en hendelse som ikke er oppført i protokollen som en forventet hendelse

Rapporter om relaterte og uventede SAE-er bør sendes til etikk, sponsor og FoU-kontoret innen 15 dager etter at sjefsetterforskeren ble oppmerksom på hendelsen, ved å bruke NRES SAE-skjemaet for ikke-IMP-studier.

Kontaktdetaljer for rapportering av SAEs Faks: 020 7262 8913 til Dr Patrick Mallia Tlf: 020 7594 3751 (man til fredag ​​09.00 - 17.00)

7) Track Records Vår gruppe har en etablert oversikt over forskning av høy kvalitet innen virusinfeksjoner ved astma og KOLS. Vi har etablert protokoller for PCR-deteksjon av luftveisvirus, kvantitativ PCR for rhinovirus og har samarbeidet med Imperial College Healthcare NHS Trust Microbiology Laboratory for semi-kvantitative bakteriekulturer. Vi har etablert protokoller og erfaring med å måle inflammatoriske mediatorer i nesevæske og sputumsupernatanter og utvikler ekspertise i bruk av MSD-plattformen. Dr. Elkin har erfaring med å rekruttere kohorter av KOLS-pasienter for longitudinelle kliniske studier.

8) Forventet effekt Denne studien vil være den første som bestemmer forholdet mellom viral URTI og eksaserbasjoner hos KOLS-pasienter. Den vil etablere kliniske faktorer og biomarkører som forutsier risikoen for en forverring etter en URTI. Dataene som innhentes vil være av enorm interesse for farmasøytisk industri og kliniske forskere, da de vil åpne veien for utprøving av antivirale terapier for virusinduserte KOLS-eksaserbasjoner.