Forebygging av synkopeforsøk 6 - Atomoksetin i Vasovagal synkope (POST6)

Bakgrunn: Synkope påvirker omtrent 50 % av kanadiere, er årsaken til 1-2 % av akuttbesøkene, og er sannsynligvis ansvarlig for C$250 millioner (kanadiske dollar) i helseutgifter hvert år. Det er assosiert med redusert livskvalitet, traumer, tap av arbeid og begrensninger i daglige aktiviteter. Den vanligste årsaken er vasovagal synkope. Dette forekommer hos mennesker i alle aldre, og er en livslang forkjærlighet. Mens median antall besvimelser i befolkningen er 2, har de som kommer til etterforskernes omsorg median 10-15 livstidsanfall, og har økt frekvens i året før presentasjon. Vasovagal synkope skyldes brå hypotensjon og forbigående bradykardi, som forårsaker cerebral hypoperfusjon. Patofysiologien kan enten være svikt i venøs retur eller progressiv vasodilatasjon, begge på grunn av upassende lav sympatisk utstrømning.

Det er ingen kjent medisinsk behandling for hyppig besvimelse. Etterforskerne utførte de sentrale Canadian Institutes of Health Research (CIHR)-finansierte randomiserte studier som viste at verken permanent pacing, betablokkere eller fludrokortison hjelper flertallet av pasientene. Imidlertid antyder 2 randomiserte studier at hemming av noradrenalintransport (NET) gjenopptak med sibutramin og reboxetin (NET-hemmere) forhindrer synkope ved tilt-testing med omtrent 80 %, og etterforskerne rapporterte at sibutramin reduserte hyppigheten av vasovagal synkope markant i 7 av våre mest symptomatiske pasienter. Sibutramin og reboksetin er av forskjellige grunner ikke tilgjengelige i Canada. Atomoksetin er imidlertid tilgjengelig og brukes til å hjelpe pasienter med oppmerksomhetssvikt. Det er ingen data knyttet til dens hemodynamiske effekter hos pasienter med vasovagal synkope. Selv om en randomisert klinisk studie av atomoksetin for forebygging av vasovagal synkope ville være nødvendig før klinisk bruk, er det nødvendig med en proof of principle-studie først.

Mål: Å bestemme om atomoksetin 40 mg to ganger daglig (bis in die) hos pasienter ≥18 år med tilbakevendende vasovagal synkope bedre vil forhindre synkope under tilttesting enn placebo.

Metoder: Etterforskerne vil gjennomføre en prospektiv, randomisert, parallell, dobbeltblind, proof-of-concept studie for å teste hypotesen om at noradrenalin-transportørhemming med Atomoxetine forhindrer tilt-indusert vasovagal synkope (VVS)/pre-synkope hos pasienter med klinisk vasovagal synkope. Forsøkspersonene vil ha hatt ≥1 besvimelse det foregående året, og en diagnose av vasovagal synkope basert på Calgary Synkope Symptom Score. Det primære utfallsmålet vil være tiden for å synkope eller presynkope med et bunnhastighetstrykkprodukt

En prøvestørrelse på 56 synkopepasienter ville ha 85 % kraft til å oppdage en 60 % relativ risikoreduksjon fra en placebo-utfallsrate på 65 %, ved å bruke en uovertruffen 2-sidet test med alfa=0,05. For å kompensere for rapporteringsfrafallet vil vi blåse opp utvalget med 15 % til 64 forsøkspersoner. En formell, blindet sikkerhets- og effektanalyse vil bli utført med en p

Relevans: Dette vil være den første tilstrekkelig drevne studien av atomoksetins evne til å forhindre vasovagal refleks. Det vil også gi innsikt i hvorvidt noradrenalintransporthemming fungerer her for å opprettholde venøs retur eller øke systemisk vaskulær motstand. Hvis den er positiv, vil studien gi en sterk biomedisinsk begrunnelse og foreløpige kliniske resultater som fører til en randomisert klinisk studie av atomoksetin for forebygging av vasovagal synkope.