Pembrolizumab i behandling av deltakere med metastatisk, tilbakevendende eller lokalt avansert kreft og genomisk ustabilitet

Inklusjonskriterier:

• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
• Har en diagnose av en svulst med bevis på genomisk ustabilitet på Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) sertifisert genomisk testing, inkludert mutasjoner i POLE, POLD1 for arm 1 og i BRCA1 og BRCA2 for arm 2; i arm 2 vil registrering av bryst- og ovariehistologier være begrenset til totalt 10 pasienter
• Har avansert kreft (metastatisk, tilbakevendende eller lokalt avansert) og målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Være villig til å gi arkivert tumorvev; vev fra den mest oppnådde kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon er foretrukket; 20 ufargede objektglass er å foretrekke, men minimum 15 objektglass vil være akseptabelt; hvis tilstrekkelig vev ikke er tilstede, kan pasienten samtykke til en nyinnhentet biopsi
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL, utført innen 10 dager etter behandling
• Blodplater >= 100 000 / mcL, utført innen 10 dager etter behandling
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering), utført innen 10 dager etter behandling
• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]), utført innen 10 dager etter behandling
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN, utført innen 10 dager etter behandling
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser, utført innen 10 dager av behandling
• Albumin >= 2,5 mg/dL, utført innen 10 dager etter behandling
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia, utført innen 10 dager etter behandling
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia, utført innen 10 dager etter behandling
• Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen av studiemedisinen; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin; personer i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år
• Mannlige forsøkspersoner bør gå med på avholdenhet eller bruk av en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for øyeblikket og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesbehandling eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt som krever systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling eller har resultert i livstruende episoder tidligere uavhengig av nåværende behandling
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel

  • Merk: Emner med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft, eller maligniteter som har vært inaktive i tre år eller eksepsjonelt indolente; enhver gjeldende diagnose av andre malignitet krever godkjenning fra hovedetterforsker og sponsor
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruker steroider i minst 30 dager før prøvebehandling; pasienter som hadde oligometastatisk sykdom behandlet med stereotaktisk stråling eller gammaknivbehandling kan få behandling 14 dager etter behandlingen så lenge de ikke trenger steroider; dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse. delta, etter den behandlende etterforskerens mening
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)

• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi

  • Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Svulster som har ikke-hotspot POLE- eller POLD1-mutasjoner som viser klare bevis på mikrosatellitt-instabilitet (MSI) vil bli ekskludert
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)