Pembrolizumab bei der Behandlung von Teilnehmern mit metastasiertem, rezidivierendem oder lokal fortgeschrittenem Krebs und genomischer Instabilität

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Eine Diagnose eines Tumors mit Nachweis einer genomischen Instabilität bei CLIA-zertifizierten Genomtests (Clinical Laboratory Improvement Amendments) haben, einschließlich Mutationen in POLE, POLD1 für Arm 1 und in BRCA1 und BRCA2 für Arm 2; In Arm 2 ist die Aufnahme von Brust- und Eierstockhistologien auf insgesamt 10 Patientinnen begrenzt
• Krebs im fortgeschrittenen Stadium (metastasiert, rezidivierend oder lokal fortgeschritten) und eine messbare Erkrankung basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) haben 1.1
• Bereit sein, archiviertes Tumorgewebe bereitzustellen; Gewebe aus der am häufigsten erhaltenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion wird bevorzugt; 20 ungefärbte Objektträger werden bevorzugt, aber mindestens 15 Objektträger sind akzeptabel; Wenn kein ausreichendes Gewebe vorhanden ist, kann der Patient einer neu gewonnenen Biopsie zustimmen
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl, durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung
• Thrombozyten >= 100.000 / µL, durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung), durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin verwendet werden oder Kreatinin-Clearance [CrCl]), durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung
• Serum-Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN, durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen, durchgeführt innerhalb von 10 Tagen der Behandlung
• Albumin >= 2,5 mg/dL, durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt und innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung durchgeführt wird
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten der Abstinenz oder der Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche, die eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert oder die zuvor unabhängig von der aktuellen Behandlung zu lebensbedrohlichen Episoden geführt hat
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkrebs oder Malignome, die seit drei Jahren inaktiv oder außergewöhnlich träge sind; Jede aktuelle Diagnose eines Zweitmalignoms erfordert die Genehmigung des Hauptprüfarztes und des Sponsors
• Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 30 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; Patienten mit oligometastatischer Erkrankung, die mit stereotaktischer Bestrahlung oder Gamma-Knife-Therapie behandelt wurden, können 14 Tage nach der Therapie behandelt werden, solange sie keine Steroide benötigen; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden liegen könnten teilnehmen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten

  • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Tumore mit Nicht-Hotspot-POLE- oder POLD1-Mutationen, die eindeutige Anzeichen einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) aufweisen, werden ausgeschlossen
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)