Pembrolizumab no tratamento de participantes com câncer metastático, recorrente ou localmente avançado e instabilidade genômica

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter um diagnóstico de tumor com evidência de instabilidade genômica no teste genômico certificado Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), incluindo mutações em POLE, POLD1 para o braço 1 e em BRCA1 e BRCA2 para o braço 2; no braço 2, a inscrição de histologias de mama e ovário será limitada a um total de 10 pacientes
• Ter câncer avançado (metastático, recorrente ou localmente avançado) e doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Estar disposto a fornecer tecido tumoral arquivado; tecido do núcleo mais obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral é o preferido; 20 lâminas não coradas são preferidas, mas um mínimo de 15 lâminas será aceitável; se não houver tecido adequado, o paciente pode consentir com uma biópsia recém-obtida
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL, realizada até 10 dias após o tratamento
• Plaquetas >= 100.000/mcL, realizado em até 10 dias de tratamento
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação), realizada dentro de 10 dias de tratamento
• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) OU Depuração de creatinina medida ou calculada >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (a taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]), realizada dentro de 10 dias de tratamento
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN, realizada dentro de 10 dias de tratamento
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas, realizado em 10 dias de tratamento
• Albumina >= 2,5 mg/dL, realizada até 10 dias após o tratamento
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes, realizado dentro de 10 dias de tratamento
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes, realizado dentro de 10 dias de tratamento
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar com a abstinência ou uso de um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência que requer receber terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental ou resultou em episódios com risco de vida anteriormente, independentemente do tratamento atual
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: Indivíduos com =< neuropatia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ, ou malignidades inativas por três anos ou excepcionalmente indolentes; qualquer diagnóstico atual de segunda malignidade requer a aprovação do investigador principal e do patrocinador
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 30 dias antes do tratamento experimental; pacientes com doença oligometastática tratados com radiação estereotáxica ou terapia com faca gama podem receber tratamento 14 dias após a terapia, desde que não necessitem de esteroides; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo

  • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Os tumores que abrigam mutações POLE ou POLD1 não hotspot que mostram evidências claras de instabilidade de microssatélites (MSI) serão excluídos
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)