AFAMOSI: Effekt og sikkerhet av Afatinib etterfulgt av Osimertinib sammenlignet med Osimertinib hos pasienter med EGFRmutert/T790M-mutasjonsnegativ ikke-squamøs NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet ikke-plateepitel NSCLC som inneholder EGFR-mutasjonspositiv, men T790M-mutasjon negativ ved lokal testing
• Ikke-opererbart stadium UICC ≥ IIIb eller metastatisk stadium UICC IV sykdom
• TKI naiv for metastatisk NSCLC, neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi tillatt
• Minst én evaluerbar lesjon i henhold til RECIST v1.1
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus 0 - 2

• Tilstrekkelig organfunksjon, definert som alt av følgende:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 kan vurderes under spesielle omstendigheter som godartet syklisk nøytropeni som bedømt av etterforskeren og i diskusjon med den koordinerende etterforskeren)
  2. Blodplateantall ≥ 75 000/mm3
  3. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 i henhold til Cockcroft-Gault-formelen d. Hvis hjertekomorbiditet i anamnesen: venstre ventrikkelfunksjon med hvilende ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % eller over den institusjonelle nedre normalgrensen (LLN)

  e. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), (hvis relatert til levermetastaser ≤ 3 ganger ULN). (Pasienter med Gilberts syndrom totalt Bilirubin må være ≤ 4 ganger institusjonell øvre normalgrense) f. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN) (hvis relatert til levermetastaser ≤ 5 ganger ULN)

• Gjenopprettet fra tidligere terapirelatert toksisitet til ≤ grad 1 før randomisering (bortsett fra stabil sensorisk nevropati ≤ grad 2 og alopecia)
• Skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert forsøkslegemiddel innen 30 dager eller hormonbehandling mot kreft innen 2 uker før randomisering (fortsatt bruk av antiandrogener og/eller gonadorelin-analoger for behandling av prostatakreft tillatt)
• T790M mutasjonspositive svulster (ved lokal testing)

• Strålebehandling innen 2 uker før randomisering, unntatt som følger:

  1. Palliativ stråling til andre målorganer enn brystet kan tillates inntil 1 uke før randomisering
  2. Enkeltdose palliativ behandling for symptomatisk metastaser utenfor kvoten ovenfor skal diskuteres med koordinerende utreder før påmelding
• Større kirurgi innen 2 uker før start av studiebehandling eller planlagt operasjon i løpet av det anslåtte studieforløpet
• Kjent overfølsomhet overfor afatinib eller osimertinib eller hjelpestoffene til noen av prøvestoffene

• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter som f.eks

  1. ukontrollert hypertensjon
  2. kongestiv hjertesvikt NYHA-klassifisering på ≥ 3
  3. ustabil angina eller dårlig kontrollert arytmi som bestemt av etterforskeren
  4. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering
  5. Klinisk viktige abnormiteter i rytme og ledning målt ved hvile-elektrokardiogram (EKG) (f. QTc-intervall større enn 470 ms) eller QTc-intervallforlengelse med tegn/symptomer på alvorlig arytmi
  6. Medfødt langt QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, elektrolyttavvik eller inntak av legemidler som er kjent for å forlenge QTc-intervallet

• Pasienter med tidligere eller nåværende medisinsk historie

  1. Interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv ILD
  2. Enhver historie med eller samtidig tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens evne til å følge studien eller forstyrre evalueringen av testmedikamentets effekt og sikkerhet
  3. Enhver historie eller tilstedeværelse av dårlig kontrollerte gastrointestinale lidelser som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet (f. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kronisk diaré, malabsorpsjon)
  4. Kjent aktiv hepatitt B-infeksjon (definert som tilstedeværelse av HepB sAg og/eller Hep B DNA), aktiv hepatitt C-infeksjon (definert som tilstedeværelse av Hep C RNA) og/eller kjent HIV-bærer
  5. Tidligere eller samtidige maligniteter på andre steder, unntatt effektivt behandlet ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ eller effektivt behandlet malignitet som har vært i remisjon i mer enn 5 år og anses å være helbredet

• Graviditet og prevensjon:

  1. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i rettssaken
  2. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som er i stand til å bli far til et barn, uvillige til å være avholdende eller bruker svært effektive prevensjonsmetoder som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig starter ved informert samtykke, for varigheten av studiedeltakelsen og i minst 2 måneder for kvinner og 4 måneder for menn etter siste dose
• Krever behandling med noen av de forbudte samtidige medisinene.
• Ukontrollerte hjernemetastaser (pasienter med hjerne- eller subdurale metastaser er ikke kvalifisert, med mindre de har fullført lokal terapi (≤ 2 uker fra forrige strålebehandling eller strålekirurgi) og har avbrutt bruken av kortikosteroider, antikonvulsiva eller har vært på stabil dose kortikosteroider (dvs. Deksametason ≤ 8 mg) i minst 4 uker før oppstart av studiebehandling. Eventuelle symptomer tilskrevet hjernemetastaser må være stabile i minst 4 uker før studiebehandling starter) eller Leptomeningeal karsinomatose 11. Andre kontraindikasjoner for å studere behandling (etterforskernes mening) eller juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne