AFAMOSI: Effekt og sikkerhed af Afatinib efterfulgt af Osimertinib sammenlignet med Osimertinib hos patienter med EGFR-muteret/T790M-mutationsnegativ ikke-skælveøs NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet ikke-pladeeplade NSCLC, der huser EGFR mutation positiv, men T790M mutation negativ ved lokal test
• Uoperabelt stadium UICC ≥ IIIb eller metastatisk stadium UICC IV sygdom
• TKI naiv for metastatisk NSCLC, neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi tilladt
• Mindst én evaluerbar læsion i henhold til RECIST v1.1
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ydeevne status 0 - 2

• Tilstrækkelig organfunktion, defineret som alle følgende:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 kan overvejes under særlige omstændigheder, såsom godartet cyklisk neutropeni, vurderet af investigator og i diskussion med den koordinerende investigator)
  2. Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3
  3. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 i henhold til Cockcroft-Gault-formlen d. Hvis hjertekomorbiditet i anamnesen: Venstre ventrikelfunktion med hvilende ejektionsfraktion ≥ 50 % eller over den institutionelle nedre normalgrænse (LLN)

  e. Total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN), (hvis relateret til levermetastaser ≤ 3 gange ULN). (Patienter med Gilberts syndrom total bilirubin skal være ≤ 4 gange institutionel øvre normalgrænse) f. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal (ULN) (hvis relateret til levermetastaser ≤ 5 gange ULN)

• Genvundet fra enhver tidligere behandlingsrelateret toksicitet til ≤ grad 1 før randomisering (bortset fra stabil sensorisk neuropati ≤ grad 2 og alopeci)
• Skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller hormonal anticancerbehandling inden for 2 uger før randomisering (fortsat brug af anti-androgener og/eller gonadorelin-analoger til behandling af prostatacancer tilladt)
• T790M mutationspositive tumorer (ved lokal test)

• Strålebehandling inden for 2 uger før randomisering, undtagen som følger:

  1. Palliativ stråling til andre målorganer end brystet kan tillades op til 1 uge før randomisering
  2. Enkeltdosis palliativ behandling for symptomatisk metastaser uden for ovenstående tillæg skal drøftes med koordinerende investigator før indskrivning
• Større operation inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller planlagt til operation under det forventede forløb af undersøgelsen
• Kendt overfølsomhed over for afatinib eller osimertinib eller hjælpestofferne i nogen af ​​forsøgslægemidlerne

• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter som f.eks

  1. ukontrolleret hypertension
  2. kongestiv hjerteinsufficiens NYHA-klassificering af ≥ 3
  3. ustabil angina eller dårligt kontrolleret arytmi som bestemt af investigator
  4. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering
  5. Klinisk vigtige abnormiteter i rytme og overledning målt ved hvile-elektrokardiogram (EKG) (f. QTc-interval større end 470 ms) eller QTc-intervalforlængelse med tegn/symptomer på alvorlig arytmi
  6. Medfødt langt QT-syndrom, kongestivt hjertesvigt, elektrolytabnormiteter eller indtagelse af lægemidler, der vides at forlænge QTc-intervallet

• Patienter med tidligere eller nuværende sygehistorie

  1. Interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddel-induceret ILD, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD
  2. Enhver historie med eller samtidig tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens evne til at overholde undersøgelsen eller forstyrre evalueringen af ​​testlægemidlets effektivitet og sikkerhed
  3. Enhver historie eller tilstedeværelse af dårligt kontrollerede gastrointestinale lidelser, der kunne påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kronisk diarré, malabsorption)
  4. Kendt aktiv hepatitis B-infektion (defineret som tilstedeværelse af HepB sAg og/eller Hep B DNA), aktiv hepatitis C-infektion (defineret som tilstedeværelse af Hep C RNA) og/eller kendt HIV-bærer
  5. Tidligere eller samtidige maligniteter på andre steder, undtagen effektivt behandlede ikke-melanom hudkræftformer, carcinom in situ i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ eller effektivt behandlet malignitet, der har været i remission i mere end 5 år og anses for at være helbredt

• Graviditet og prævention:

  1. Kvinder, der er gravide, ammer, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget
  2. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, uvillige til at være afholdende eller anvender yderst effektive præventionsmetoder, der resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt begyndende med informeret samtykke, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 2 måneder for kvinder og 4 måneder for mænd efter sidste dosis
• Kræver behandling med nogen af ​​de forbudte samtidige medikamenter proteinhæmmere/induktorer CYP3A4/5 hæmmere/induktorer, som ikke kan stoppes i løbet af forsøgsdeltagelsen eller samtidig perikon
• Ukontrollerede hjernemetastaser (patienter med hjerne- eller subdurale metastaser er ikke berettigede, medmindre de har afsluttet lokal terapi (≤ 2 uger fra sidste strålebehandling eller strålekirurgi) og har afbrudt brugen af ​​kortikosteroider, antikonvulsiva eller har været på stabil dosis af kortikosteroider (dvs. Dexamethason ≤ 8 mg) i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling. Eventuelle symptomer, der tilskrives hjernemetastaser, skal være stabile i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling) eller Leptomeningeal carcinomatosis 11. Andre kontraindikationer for at studere behandling (etterforskernes udtalelse) eller juridisk inhabilitet eller begrænset retsevne