Elektroporasjon og immunterapi ved metastatisk kolorektal kreft (ELI)

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke
2. Alder ≥ 18 år
3. Histologisk bekreftet stadium IV, ikke-resekterbar pMMR kolorektal kreft
4. Den primære ondartede svulsten er venstresidig (kreft i miltbøyningen og kreft i områder distalt for miltbøyningen, inkludert endetarmen)
5. Den primære svulsten er beskrevet som tilgjengelig ved indeksendoskopi
6. Minst to metastatiske svulster må være tilstede. En metastatisk svulst, som etter forskerne mener er mottakelig for IRE, og minst en ekstra metastatisk svulst som ikke vil gjennomgå IRE. Begge lesjonene må være tilgjengelige for biopsi

7. Tidligere kjemoterapi a), eller b):

   1. Pasienter som ikke tåler, tåler eller nekter standard kjemoterapi, inkludert 5-FU, irinotekan, oksaliplatin, bevacizumab og EGFR-hemmere, f.eks. panitumumab/cetuximab (hvis RAS/RAF villtype)
   2. Pasienter med gunstig biologisk sykdom, preget av

   Jeg. Ikke-progressiv sykdom ≥ 6 måneder etter siste administrering av tidligere 1. linje kjemoterapi eller ≥ 18 måneder siden diagnosen metastatisk sykdom

1. Pasienter i denne kategorien må ha blitt eksponert for en EGFR-hemmer hvis RAS/RAF villtype

8. Forventet levealder større enn 3 måneder

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

en. Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/L eller ≥ 9 g/dL, b. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L c. Blodplateantall ≥ 75 × 109/L

11. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

en. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 60 mL/min eller kreatinin ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN)

12. Tilstrekkelig leverfunksjon:

en. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN b. Alaninaminotransferase (ALT): ≤2,5 X ULN eller ≤5 X ULN for personer med levermetastaser c. Aspartataminotransferase (AST): ≤2,5 X ULN eller ≤5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser d. Albumin: >25 g/L

13. Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon:

en. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge protrombintid (PT) eller partiell protrombintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

14. Følg forholdene angående fruktbarhet, graviditet eller amming:

1. Kvinnelige og mannlige deltakere med reproduksjonspotensial (for definisjon se vedlegg 16.1) må samtykke i å unngå å bli henholdsvis gravid eller impregnere en partner mens de får pembrolizumab og i 120 dager etter siste dose
2. Deltakere med reproduksjonspotensial må bruke (eller få partneren til å bruke) en akseptabel prevensjonsmetode, som skissert i vedlegg 16.1, under heteroseksuell aktivitet, mens de får pembrolizumab og i 120 dager etter siste dose
3. Kvinner med reproduktivt potensial (WORP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før de får den første dosen med pembrolizumab.
4. Kvinner må ikke amme.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en immunkontrollpunkthemmer (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2-middel eller anti-CTLA-4-middel)
2. Samtidig behandling med et forsøkslegemiddel
3. Strålebehandling eller større kirurgi i løpet av de siste to ukene før du går inn i studien

4. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som, etter etterforskerens mening, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedikamentadministrasjon, svekke forsøkspersonens evne til å motta protokollbehandling, eller forstyrre tolkningen av studieresultater, f.eks.

   1. Ukorrigerbar koagulasjonsforstyrrelse.
   2. Svært betent mage-tarmvev som er sår og bløder
   3. Kjent historie med eller bevis på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
   4. Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene til studien
5. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom (unntatt tyreoiditt med erstatningsterapi og type I diabetes mellitus).
6. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), aktiv kronisk, akutt hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA er påvist).
7. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

8. Allergier og bivirkninger:

   Jeg. Historie med allergi mot studier av legemiddelkomponenter ii. Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff

9. Pasienter ekskluderes dersom de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert hvis metastaser har blitt behandlet og det ikke er bevis for magnetisk resonanstomografi (MRI) for progresjon i [laveste minimum er fire uker eller mer] etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før den første dosen av nivolumab. . Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst to uker før studiemedikamentadministrering

10. Absolutte kontraindikasjoner for IRE:

    1. Implantert pacemaker eller ICD-enhet.
    2. Historie om epilepsi
    3. Historie med hjertearytmi (ventrikulær).
    4. Nylig hjerteinfarkt
    5. Kongestiv hjertesvikt (>NYHA klasse 2)
    6. Ukontrollerbar hypertensjon

11. Relative kontraindikasjoner for IRE:

    1. Atrieflimmer
    2. Kombinert alvorlig stenose av felles leverarterie og hovedportvenegren