Kombinasjonsurteterapi (CHT) versus placebo hos pasienter med irritabel tarmsyndrom (IBS)

Bakgrunn:

IBS (Irritable Bowel Syndrome) er en forstyrrelse av bevegeligheten i hele mage-tarmkanalen som gir kramper, magesmerter, forstoppelse og/eller diaré og noen ganger slim i avføringen. Hos de fleste med IBS er mage-tarmkanalen svært følsom for mange stimuli, inkludert kosthold og gassutvidelse. Blant diettmistenkte er måltider med høyt fettinnhold eller andre kaloririke måltider, meieriprodukter, hvete, sitrusfrukter, kaffe og te som kan utløse spasmer i tykktarmsmuskelen. I løpet av en episode blir sammentrekningene i mage-tarmkanalen sterkere og hyppigere, og den resulterende raske motiliteten kan føre til diaré. Når tykktarmens motilitet er redusert, forekommer ikke tarmbevegelser regelmessig, noe som resulterer i forstoppelse. Kramper ser ut til å være indusert av sterke sammentrekninger og økt følsomhet av smertereseptorer i tykktarmen. IBS kan utløses eller forsterkes av stress på grunn av kommunikasjon mellom sentralnervesystemet og nervesystemet i tynntarmen og tykktarmen. Dette blir noen ganger referert til som en hjerne-tarm-forbindelse og støttes av inspeksjon av elektroencefalogram (EEG) spor som viste signifikant større EEG-avvik hos IBS-pasienter (29,2 %) enn hos kontroller (4,2 %) [p<0,02]. Graden av abnormitet var positivt korrelert med kolonmotilitet kun hos IBS-pasienter (p<0,05) slik at forfatterne kan konkludere med at det er en elektrofysiologisk hjerne-tarm interaksjon i IBS.

IBS kan forårsake stort fysisk ubehag og forlegenhet for mange av de som lider, men er ikke livstruende.

Det er ingen nåværende konsensus om en organisk årsak til dette syndromet, og det ser generelt ikke ut til å være tegn på sykdom ved fysisk undersøkelse bortsett fra ømhet over tykktarmen. Diagnosen er symptombasert, vanligvis gjennom identifisering av ROME II-kriteriene for IBS. Disse kriteriene som har blitt akseptert over hele verden av klinikere og forskere som standard for IBS-diagnose er som følger: Minst 12 uker, som ikke trenger å være sammenhengende, i løpet av de foregående 12 månedene med ubehag i magen eller smerte som har to av tre funksjoner:

• Lindret med avføring; og/eller
• Utbrudd assosiert med endring i frekvensen av avføring; og/eller
• Debut assosiert med endring i form (utseende) av avføring.

I tillegg støtter følgende symptomer kumulativt diagnosen IBS:

• Unormal avføringsfrekvens (for forskningsformål kan "unormal" defineres som >3/dag og <3/uke);
• Unormal avføringsform (klumpet/hard eller løs/vannaktig avføring);
• Unormal avføringspassasje (anstrengelser, haster eller følelse av ufullstendig evakuering);
• Passasje av slim;
• Oppblåsthet eller følelse av oppblåst mage.

Prevalensraten av IBS i 1998 i USA var omtrent 5 700 tilfeller per 100 000 personer, med en mye høyere rate hos kaukasiere enn hos latinamerikanere eller afroamerikanere. De totale direkte kostnadene for IBS, inkludert kostnader for bruk av polikliniske og polikliniske helsetjenester og reseptbelagte medisiner, var større enn 1,6 milliarder dollar årlig i 1998 i USA, mens de indirekte kostnadene, primært fravær fra jobb, er estimert til over 20 milliarder dollar. (1 AGA: Byrden av gastrointestinale sykdommer) IBS behandles primært på legekontoret, med pasientopplæring, forsikring og/eller kostholds- og livsstilsendringer som regel for milde tilfeller, men reseptbelagte medisiner tilbys i mer moderate tilfeller. Reseptbehandling for disse pasientene faller generelt inn under to kategorier - legemidler som påvirker tarmfysiologien og psykologisk behandling. Svært alvorlige tilfeller kan behandles med sentralt virkende midler (dvs. trisykliske antidepressiva [TCA] eller selektive serotoninreopptakshemmere) sammen med psykologiske metoder.

Blant medisinene som vanligvis brukes for å påvirke tarmfysiologi eller magesmerter er krampestillende midler, trisykliske antidepressiva (TCA), loperamid, kolestyramin (for pasienter med kolecystektomi eller som kan ha idiopatisk gallesyremalabsorpsjon) og serotonerge midler (5-HT3-reseptorantagonister og HT4-reseptoragonister). Disse midlene viser relativ suksess kun med å forbedre individuelle symptomer, og er bare effektive i spesifikke undergrupper av pasienter (f.eks. for diaré-dominerende, men ikke forstoppelse-dominerende IBS, eller omvendt). På grunn av heterogeniteten til IBS, kan en effektiv terapi for en ofte føre til forverring i en annen. For eksempel forårsaker Alosetron, en omfattende studert 5-HT3-antagonist som har vist statistisk signifikant forbedring hos kvinner med diaré-dominerende IBS, forstoppelse hos 20-30 % av pasientene, og det har ikke vært noen klare bevis for en fordel for menn.

Det er mange kjente bivirkninger av antikolinerge antispasmodika og TCA, slik som: hodepine, munntørrhet, hoste, tåkesyn, forstoppelse, dysuri; postural hypotensjon; takykardi, redusert libido; erektil svikt; økt følsomhet for solen; vektøkning; sedasjon, økt svetting. Loperamid-bivirkninger inkluderer: magesmerter, kvalme, oppkast, oppblåsthet, forstoppelse, munntørrhet, døsighet eller svimmelhet, og kolestyramin har vært kjent for å forårsake forstoppelse, halsbrann, fordøyelsesbesvær, kvalme, oppkast og magesmerter, og har forårsaket svulster hos dyr studier. Disse profilene antyder behovet for en tryggere, mer tolerabel og mer omfattende behandling for IBS.

Psykologisk behandling igangsettes når symptomene er alvorlige nok til å svekke helserelatert livskvalitet. Psykisk helsehenvisning kan også gjøres for behandling av assosierte psykiatriske lidelser som alvorlig depresjon. Disse metodene inkluderer kognitiv atferdsbehandling, dynamisk (mellommenneskelig) psykoterapi, hypnose og stressmestring/avslapning. Selv om det er sett fordeler med disse terapeutiske metodene for lindring av magesmerter, diaré og angst, har forstoppelse ikke blitt forbedret, og effekten på ulike undergrupper av pasienter har ikke blitt undersøkt. (4 AGA Med Pos Stat)

CHT:

Noen botaniske terapier, spesielt kombinasjonsterapier, har blitt testet for behandling av IBS med positive resultater. STW 5 (9 planteekstrakter) og STW 5-II (6 planteekstrakter) var signifikant bedre enn placebo når det gjaldt å redusere magesmerter og IBS-symptomer etter 4 ukers behandling.

I tillegg har ulike botaniske terapier vist seg å være effektive i ulik grad for lindring av symptomer og for forbedret livskvalitet ved ikke-ulcus og funksjonell dyspepsi (en tilstand som ligner på IBS). Disse inkluderer følgende terapier testet i forsøk som fikk en rangering over tre i Jadad-skåren (en validert instrumentskåring fra 0-5 for vurdering av kvaliteten på kliniske forsøk): celandine-ekstrakt, gurkemeie, peppermynte og karveoljer, Iberogast (peppermynteblader, karvefrukt, med eller uten bitter godteri tuftfrukt, lakrisrot, sitronmelisseblader, angelicarot, svaleurter, melketistelfrukt og kamilleblomster), peppermynte & karve & malurt & fennikel, peppermynteolje og ingefærekstrakt, artisjokkbladekstrakt og mange andre med lavere Jadad-poengvurderinger.

En rekke urter har også blitt brukt med hell i IBS. Disse inkluderer peppermynteolje (enterisk belagt), jordskokkbladekstrakt og kinesisk urtemedisin.

De aktive ingrediensene i CHT har blitt brukt i folkloremedisin i mange århundrer for behandling av gastrointestinale sykdommer og er godkjent av Israels helsedepartement for markedsføring og distribusjon gjennom apoteket. En dosetoksisitetstest utført på rotter viste et nivå uten observert uønsket effekt hos hannrotter ved doser som er mye høyere enn dosen som ble brukt i denne studien (målt per kg kroppsmasse).

Tatt i betraktning de etno-farmakologiske og prekliniske bevisene for effekt i et bredt spekter av tilstander og sikkerhet for den viktigste aktive ingrediensen, har vi, etterforskerne ved Hadassah Medical Organization, besluttet å sette i gang en klinisk utviklingsplan rettet mot undersøkelse av gastrointestinal beskyttelse. og andre terapeutiske egenskaper og sikkerhet for den viktigste aktive ingrediensen. Den første studien er effektstudien beskrevet her.

Begrunnelse for studien:

HCT er en ny kombinasjon av botanisk medikament som lover å være av verdi ved behandling av ulike patologier i mage-tarmkanalen, på grunn av dens antatte "gastrobeskyttende" og/eller "gastrosynkrone" egenskaper. For å teste denne hypotesen vil en en gang daglig oral dose av HCT bli selvadministrert til pasienter med IBS. Dosen som brukes antas å være usedvanlig sikker og er 37 ganger lavere enn standard daglig dose.

STUDIEMÅL:

For å bestemme sikkerheten, toleransen og effektiviteten av 25 mg per dag av HCT (20 mg hovedvirkestoff) sammenlignet med placebo hos personer med ROME II IBS-kriterier.

Grunnleggende designegenskaper og begrunnelse:

Dette vil være en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert, parallell gruppestudie for å vurdere sikkerheten og effekten av CHT. 100 personer med ROME II-kriterier IBS vil gi informert samtykke og gjennomgå screeningsprosedyrer. Forsøkspersoner som oppfyller kvalifikasjonskravene vil bli randomisert til en av de to behandlingsarmene (vil motta et emnenummer). Etter en to ukers baseline observasjonsperiode, og bekreftet kvalifisering på nytt, vil forsøkspersonene få tildelt nok studiemedisin for selvadministrering av en daglig dose på 25 mg CHT eller placebo i 4 uker. Klinikkbesøket i uke 4 vil bli fulgt av en fire ukers oppfølgingsperiode uten behandling. Dagen for randomisering vil være uke -2 besøk og start av studiebehandling vil være ved uke 0 studiebesøk.

Gjennom hele studien vil følgende verktøy bli brukt (og variabler vurdert): en fagdagbok (for dokumentasjon av samtidige medisiner og samtidige medisineringsendringer og uønskede hendelser) IBS-36 Questionnaire (for vurdering av behandlingsinduserte endringer i IBS-spesifikke Livskvalitetsscore), og en 6-punkts Likert-skala for IBS-symptomers alvorlighetsgrad. Dette verktøyet og er utviklet spesielt for denne studien, delvis basert på lignende skalaer i den publiserte litteraturen.

Denne tidlige fasestudien er godt utformet for å undersøke sikkerheten og toleransen til HCT og for å få statistisk signifikante effektdata. Den valgte populasjonen er stor nok til å oppdage en klinisk signifikant forskjell i respons mellom det aktive studiemedikamentet og placeboarmene. Begrunnelsen for dette designet på et så tidlig stadium av utviklingen er basert på anbefalingene fra FDA for fase I kliniske studier av botaniske legemiddelstoffer.