Kombinationsurteterapi (CHT) versus placebo hos patienter med irritabel tyktarm (IBS)

Baggrund:

IBS (Irritable Bowel Syndrome) er en forstyrrelse af motiliteten i hele mave-tarmkanalen, der giver kramper, mavesmerter, forstoppelse og/eller diarré og nogle gange slim i afføringen. Hos de fleste mennesker med IBS er GI-kanalen meget følsom over for mange stimuli, herunder diæt og udspilning fra gas. Blandt diætmistænkte er måltider med højt fedtindhold eller andre højt kalorieindhold, mejeriprodukter, hvede, citrusfrugter, kaffe og te, som kan udløse spasmer i tyktarmsmusklen. Under en episode bliver mave-tarmkanalens sammentrækninger stærkere og hyppigere, og den resulterende hurtige motilitet kan føre til diarré. Når tyktarmens motilitet er reduceret, forekommer afføring ikke regelmæssigt, hvilket resulterer i forstoppelse. Kramper synes at være induceret af stærke sammentrækninger og øget følsomhed af smertereceptorer i tyktarmen. IBS kan udløses eller forstærkes af stress på grund af kommunikation mellem centralnervesystemet og nervesystemet i tynd- og tyktarmen. Dette omtales nogle gange som en hjerne-tarm-forbindelse og understøttes af inspektion af elektroencefalogram (EEG) spor, som viste signifikant større EEG abnormitet hos IBS-patienter (29,2 %) end hos kontroller (4,2 %) [p<0,02]. Graden af ​​abnormitet var kun positivt korreleret med colonmotilitet hos IBS-patienter (p<0,05) giver forfatterne mulighed for at konkludere, at der er en elektrofysiologisk hjerne-tarm interaktion i IBS.

IBS kan forårsage stort fysisk ubehag og forlegenhed for mange af dens syge, men er ikke livstruende.

Der er ingen aktuel konsensus om en organisk årsag til dette syndrom, og der synes generelt ikke at være tegn på sygdom ved fysisk undersøgelse bortset fra ømhed over tyktarmen. Diagnosen er symptombaseret, normalt gennem identifikation af ROME II-kriterierne for IBS. Disse kriterier, som er blevet accepteret over hele verden af ​​klinikere og forskere som standard for IBS-diagnose, er som følger: Mindst 12 uger, som ikke behøver at være på hinanden følgende, i de foregående 12 måneder med ubehag i maven eller smerter, der har to af tre funktioner:

• Lindres med afføring; og/eller
• Begyndelse forbundet med en ændring i hyppigheden af ​​afføring; og/eller
• Begyndelse forbundet med en ændring i form (udseende) af afføring.

Derudover understøtter følgende symptomer kumulativt diagnosen IBS:

• Unormal afføringsfrekvens (til forskningsformål kan "unormal" defineres som >3/dag og <3/uge);
• Unormal afføringsform (klumpet/hård eller løs/vandig afføring);
• Unormal passage af afføring (anstrengelse, hastende eller følelse af ufuldstændig evakuering);
• Passage af slim;
• Oppustethed eller følelse af udspilet mave.

Forekomsten af ​​IBS i 1998 i USA var cirka 5.700 tilfælde pr. 100.000 personer, med en meget højere rate hos kaukasiere end hos latinamerikanere eller afroamerikanere. De samlede direkte omkostninger ved IBS, inklusive omkostninger til brug af indlagte og ambulante sundhedstjenester og receptpligtig medicin, var større end 1,6 milliarder dollars årligt i 1998 i USA, mens de indirekte omkostninger, primært fravær fra arbejde, anslås til over 20 milliarder dollars. (1 AGA: Byrden af ​​gastrointestinale sygdomme) IBS behandles primært på lægens kontor, hvor patientuddannelse, forsikring og/eller kost- og livsstilsændringer er reglen for milde tilfælde, men receptpligtig medicin tilbydes i mere moderate tilfælde. Receptpligtig terapi til disse patienter falder generelt ind under to kategorier - lægemidler, der påvirker tarmfysiologien og psykologisk behandling. Meget alvorlige tilfælde kan behandles med centralt virkende midler (dvs. tricykliske antidepressiva [TCA] eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere) sammen med psykologiske metoder.

Blandt de lægemidler, der generelt bruges til at påvirke tarmfysiologien eller mavesmerter, er krampestillende midler, tricykliske antidepressiva (TCA), loperamid, kolestyramin (til patienter med kolecystektomi eller som kan have idiopatisk galdesyremalabsorption) og serotonerge midler (5-HT3-receptorantagonister og HT4-receptoragonister). Disse midler viser relativ succes med kun at forbedre individuelle symptomer og er kun effektive i specifikke undergrupper af patienter (f.eks. for diarré-dominerende, men ikke forstoppelse-dominerende IBS, eller omvendt). På grund af IBS's heterogenitet kan en effektiv terapi for én ofte føre til forringelse hos en anden. For eksempel forårsager Alosetron, en omfattende undersøgt 5-HT3-antagonist, som har vist statistisk signifikant forbedring hos kvinder med diarré-dominerende IBS, forstoppelse hos 20-30 % af patienterne, og der har ikke været nogen klare beviser for en fordel for mænd.

Der er mange kendte bivirkninger af antikolinerge antispasmodika og TCA'er, såsom: hovedpine, mundtørhed, hoste, sløret syn, forstoppelse, dysuri; postural hypotension; takykardi, nedsat libido; erektil svigt; øget følsomhed over for solen; vægtøgning; sedation, øget svedtendens. Loperamid-bivirkninger omfatter: Mavepine, kvalme, opkastning, oppustethed, forstoppelse, mundtørhed, døsighed eller svimmelhed, og kolestyramin har været kendt for at forårsage forstoppelse, halsbrand, fordøjelsesbesvær, kvalme, opkastning og mavesmerter og har forårsaget tumorer hos dyr. undersøgelser. Disse profiler tyder på behovet for en sikrere, mere acceptabel og mere omfattende behandling af IBS.

Psykologiske behandlinger påbegyndes, når symptomerne er alvorlige nok til at forringe sundhedsrelateret livskvalitet. Mental sundhed kan også henvises til behandling af associerede psykiatriske lidelser såsom svær depression. Disse metoder omfatter kognitiv adfærdsbehandling, dynamisk (interpersonel) psykoterapi, hypnose og stresshåndtering/afslapning. Selvom der er set fordele med disse terapeutiske metoder til lindring af mavesmerter, diarré og angst, er forstoppelse ikke blevet forbedret, og effekten på forskellige undergrupper af patienter er ikke blevet undersøgt. (4 AGA Med Pos Stat)

CHT:

Nogle botaniske terapier, specifikt kombinationsterapier, er blevet testet til behandling af IBS med positive resultater. STW 5 (9 planteekstrakter) og STW 5-II (6 planteekstrakter) var signifikant bedre end placebo til at reducere mavesmerter og IBS-symptomer efter 4 ugers behandling.

Derudover har forskellige botaniske terapier vist sig at være effektive i forskellige grader til lindring af symptomer og til forbedret livskvalitet ved ikke-ulcus og funktionel dyspepsi (en tilstand svarende til IBS). Disse omfatter følgende terapier testet i forsøg, som fik en vurdering over tre i Jadad-scoren (en valideret instrumentscoring fra 0-5 til vurdering af kliniske forsøgskvalitet): celandineekstrakt, gurkemeje, pebermynte og kommenolier, Iberogast (pebermynteblade, kommenfrugt, med eller uden bitter bolsjetoft, lakridsrod, citronmelisseblade, angelicarod, celandine urter, marietidselfrugt og kamilleblomster), pebermynte & kommen & malurt & fennikel, pebermynteolie og ingefærekstrakt, artiskokbladekstrakt og mange andre med lavere Jadad-scorevurderinger.

En række urter er også blevet brugt med succes i IBS. Disse omfatter pebermynteolie (enterisk coated), jordskokkebladekstrakt og kinesisk urtemedicin.

De aktive ingredienser i CHT er blevet brugt i folkloremedicin i mange århundreder til behandling af mave-tarmsygdomme og er godkendt af det israelske sundhedsministerium til markedsføring og distribution gennem apoteket. En dosistoksicitetstest udført på rotter viste et niveau uden observeret uønsket virkning hos hanrotter ved doser, der var meget højere end den dosis, der blev brugt i denne undersøgelse (målt pr. kg kropsmasse).

I betragtning af den etno-farmakologiske og prækliniske evidens for effektivitet i en bred vifte af tilstande og sikkerhed af den primære aktive ingrediens, har vi, efterforskerne ved Hadassah Medical Organisation, besluttet at påbegynde en klinisk udviklingsplan rettet mod undersøgelse af mave-tarmbeskyttelsen. og andre terapeutiske egenskaber og sikkerhed af den vigtigste aktive ingrediens. Den første undersøgelse er det heri beskrevne effektforsøg.

Begrundelse for undersøgelsen:

HCT er en ny kombination af botanisk lægemiddelstof, der lover at være af værdi ved behandling af forskellige patologier i mave-tarmkanalen på grund af dets formodede "gastrobeskyttende" og/eller "gastrosynkrone" egenskaber. For at teste denne hypotese vil en én gang daglig oral dosis af HCT blive selvadministreret til patienter med IBS. Den anvendte dosis formodes at være usædvanlig sikker og er 37 gange lavere end den daglige standarddosis.

STUDIEMÅL:

For at bestemme sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​25 mg dagligt HCT (20 mg hovedaktiv ingrediens) sammenlignet med placebo hos forsøgspersoner med ROME II IBS-kriterier.

Grundlæggende designegenskaber og begrundelse:

Dette vil være et dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret, parallelgruppestudie for at vurdere sikkerheden og effekten af ​​CHT. 100 forsøgspersoner med ROME II-kriterier IBS vil give informeret samtykke og gennemgå screeningsprocedurer. Forsøgspersoner, der opfylder berettigelseskravene, vil blive randomiseret til en af ​​de to behandlingsarme (vil modtage et emnenummer). Efter en to-ugers baseline-observationsperiode og genbekræftet berettigelse, vil forsøgspersoner blive tildelt nok undersøgelseslægemiddel til selvadministration af en daglig dosis på 25 mg CHT eller placebo i 4 uger. Klinikbesøget i uge 4 vil blive efterfulgt af en fire ugers opfølgningsperiode uden behandling. Dagen for randomisering vil være uge -2 besøg og start af studiebehandling vil være ved uge 0 studiebesøg.

Gennem hele undersøgelsen vil følgende værktøjer blive brugt (og variable vurderet): en fagdagbog (til dokumentation af samtidig medicinering og samtidige medicinændringer og bivirkninger) IBS-36 spørgeskemaet (til vurdering af behandlingsinducerede ændringer i den IBS-specifikke Livskvalitetsscore) og en 6-punkts Likert-skala for IBS-symptomers sværhedsgrad. Dette værktøj og er udviklet specifikt til denne undersøgelse, delvist baseret på lignende skalaer i den publicerede litteratur.

Dette tidlige fase studie er veldesignet til at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​HCT og til at opnå statistisk signifikante effektdata. Den valgte population er stor nok til at påvise en klinisk signifikant forskel i respons mellem det aktive studielægemiddel og placeboarmene. Begrundelsen for dette design på et så tidligt udviklingsstadium er baseret på anbefalingerne fra FDA for fase I kliniske undersøgelser af botaniske lægemiddelstoffer.