Terapia Herbal Combinada (CHT) Versus Placebo em Pacientes com Síndrome do Intestino Irritável (SII)

Fundo:

A SII (síndrome do intestino irritável) é um distúrbio da motilidade de todo o trato gastrointestinal que produz cólicas, dor abdominal, constipação e/ou diarreia e, às vezes, passagem de muco nas evacuações. Na maioria das pessoas com SII, o trato GI é altamente sensível a muitos estímulos, incluindo dieta e distensão de gases. Entre as dietas suspeitas estão as refeições com alto teor de gordura ou outras calorias, laticínios, trigo, frutas cítricas, café e chá que podem desencadear espasmos do músculo do cólon. Durante um episódio, as contrações do trato gastrointestinal tornam-se mais fortes e frequentes, e a motilidade rápida resultante pode levar à diarreia. Quando a motilidade do cólon é reduzida, os movimentos intestinais não ocorrem regularmente, resultando em constipação. As cólicas parecem ser induzidas por fortes contrações e aumento da sensibilidade dos receptores de dor no intestino grosso. A SII pode ser desencadeada ou intensificada pelo estresse devido às comunicações entre o sistema nervoso central e o sistema nervoso dos intestinos delgado e grosso. Isso às vezes é referido como uma conexão cérebro-intestino e é suportado pela inspeção de traços de eletroencefalograma (EEG) que mostraram anormalidade EEG significativamente maior em pacientes com SII (29,2%) do que em controles (4,2%) [p <0,02]. O grau de anormalidade foi positivamente correlacionado com a motilidade colônica apenas em pacientes com SII (p<0,05) permitindo aos autores concluir que existe uma interação eletrofisiológica cérebro-intestino na SII.

A SII pode causar grande desconforto físico e embaraço a muitos de seus portadores, mas não é uma ameaça à vida.

Não há consenso atual quanto a uma causa orgânica dessa síndrome e geralmente parece não haver sinal de doença no exame físico, exceto por sensibilidade no intestino grosso. O diagnóstico é baseado em sintomas, geralmente por meio da identificação dos critérios ROME II para SII. Esses critérios, que foram aceitos mundialmente por médicos e pesquisadores como o padrão para o diagnóstico da SII, são os seguintes: Pelo menos 12 semanas, que não precisam ser consecutivas, nos 12 meses anteriores de desconforto ou dor abdominal com duas das três características:

• Aliviado com a defecação; e/ou
• Início associado a uma mudança na frequência das fezes; e/ou
• Início associado a uma mudança na forma (aparência) das fezes.

Além disso, os seguintes sintomas suportam cumulativamente o diagnóstico de SII:

• frequência de evacuação anormal (para fins de pesquisa, "anormal" pode ser definido como >3/dia e <3/semana);
• Forma anormal das fezes (fezes grumosas/duras ou moles/aguadas);
• Passagem anormal das fezes (esforço, urgência ou sensação de evacuação incompleta);
• Passagem de muco;
• Inchaço ou sensação de distensão abdominal.

A taxa de prevalência da SII em 1998 nos EUA foi de aproximadamente 5.700 casos por 100.000 pessoas, com uma taxa muito maior em caucasianos do que em hispânicos ou afro-americanos. O custo direto total da SII, incluindo custos de utilização de serviços de saúde para pacientes internados e ambulatoriais e medicamentos prescritos, foi superior a US$ 1,6 bilhão anualmente em 1998 nos EUA, enquanto os custos indiretos, principalmente o absenteísmo do trabalho, são estimados em mais de US$ 20 bilhões. (1 AGA: O fardo das doenças gastrointestinais) A SII é tratada principalmente no consultório médico, com educação do paciente, segurança e/ou modificações na dieta e no estilo de vida sendo a regra para casos leves, mas medicamentos prescritos sendo oferecidos em casos mais moderados. A terapia prescrita para esses pacientes geralmente se enquadra em duas categorias - drogas que afetam a fisiologia intestinal e o tratamento psicológico. Casos muito graves podem ser tratados por agentes de ação central (ou seja, antidepressivos tricíclicos [TCAs] ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina) juntamente com métodos psicológicos.

Entre os medicamentos geralmente usados ​​para afetar a fisiologia intestinal ou a dor abdominal estão antiespasmódicos, antidepressivos tricíclicos (TCAs), loperamida, colestiramina (para pacientes com colecistectomia ou que podem ter má absorção idiopática de ácidos biliares) e agentes serotoninérgicos (antagonistas dos receptores 5-HT3 e 5-HT3). agonistas do receptor HT4). Esses agentes mostram sucesso relativo apenas na melhora dos sintomas individuais e são eficazes apenas em subgrupos específicos de pacientes (por exemplo, para SII com predominância de diarreia, mas não com predominância de constipação, ou vice-versa). Devido à heterogeneidade da SII, uma terapia eficaz para uma pode muitas vezes levar à deterioração de outra. Por exemplo, o Alosetron, um antagonista 5-HT3 extensivamente estudado que mostrou melhora estatisticamente significativa em mulheres com SII com predominância de diarreia, causa constipação em 20-30% dos pacientes, e não há evidência clara de benefício para os homens.

Existem muitos efeitos colaterais conhecidos dos antiespasmódicos anticolinérgicos e ADTs, tais como: dor de cabeça, boca seca, tosse, visão turva, constipação, disúria; hipotensão postural; taquicardia, diminuição da libido; falha erétil; aumento da sensibilidade ao sol; ganho de peso; sedação, aumento da sudorese. Os efeitos colaterais da loperamida incluem: dor de estômago, náusea, vômito, inchaço, constipação, boca seca, sonolência ou tontura, e a colestiramina é conhecida por causar constipação, azia, indigestão, náusea, vômito e dor de estômago e causou tumores em animais estudos. Esses perfis sugerem a necessidade de uma terapia mais segura, mais tolerável e mais abrangente para a SII.

Os tratamentos psicológicos são iniciados quando os sintomas são graves o suficiente para prejudicar a qualidade de vida relacionada à saúde. O encaminhamento de saúde mental também pode ser feito para tratamento de transtornos psiquiátricos associados, como depressão maior. Esses métodos incluem tratamento cognitivo-comportamental, psicoterapia dinâmica (interpessoal), hipnose e controle/relaxamento do estresse. Embora tenham sido observados benefícios com esses métodos terapêuticos no alívio da dor abdominal, diarréia e ansiedade, a constipação não melhorou e o efeito em vários subgrupos de pacientes não foi investigado. (4 AGA Med Post Stat)

CHT:

Algumas terapias botânicas, especificamente terapias combinadas, foram testadas para o tratamento da SII com resultados positivos. STW 5 (9 extratos de plantas) e STW 5-II (6 extratos de plantas) foram significativamente melhores do que o placebo na redução da dor abdominal e dos sintomas da SII após 4 semanas de terapia.

Além disso, várias terapias botânicas demonstraram ser eficazes em diferentes graus para alívio dos sintomas e para melhorar a qualidade de vida em dispepsia não ulcerosa e funcional (uma condição semelhante à SII). Estes incluem as seguintes terapias testadas em ensaios que receberam uma classificação acima de três na pontuação de Jadad (um instrumento validado com pontuação de 0-5 para avaliação da qualidade do ensaio clínico): extrato de celidônia, açafrão, hortelã-pimenta e óleos de alcaravia, Iberogast (folhas de hortelã-pimenta, cominho, com ou sem tufo de doce amargo, raiz de alcaçuz, folhas de erva-cidreira, raiz de angélica, ervas celandine, cardo mariano e flores de camomila), hortelã-pimenta e alcaravia e absinto e erva-doce, óleo de hortelã-pimenta e extrato de gengibre, extrato de folha de alcachofra e muitos outros com classificações de pontuação Jadad mais baixas.

Várias ervas também foram usadas com sucesso na SII. Estes incluem óleo de hortelã-pimenta (revestimento entérico), extrato de folha de alcachofra e fitoterapia chinesa.

Os ingredientes ativos do CHT têm sido usados ​​na medicina folclórica por muitos séculos para o tratamento de doenças gastrointestinais e são aprovados pelo Ministério da Saúde de Israel para comercialização e distribuição na farmácia. Um teste de toxicidade de dose realizado em ratos mostrou um nível de efeito adverso não observado em ratos machos em doses muito mais altas do que a dose utilizada neste estudo (medida por Kg de massa corporal).

Considerando as evidências etnofarmacológicas e pré-clínicas de eficácia em uma ampla gama de condições e segurança do principal ingrediente ativo, nós, os pesquisadores da Hadassah Medical Organization, decidimos embarcar em um plano de desenvolvimento clínico voltado para a investigação do fator protetor gastrointestinal e outras propriedades terapêuticas e segurança do princípio ativo principal. O primeiro estudo é o ensaio de eficácia aqui descrito.

Justificativa do estudo:

HCT é uma nova combinação de substâncias botânicas que promete ser valiosa no tratamento de várias patologias do trato gastrointestinal, devido às suas supostas qualidades "gastroprotetoras" e/ou "gastrossincrônicas". Para testar esta hipótese, uma dose oral diária de HCT será auto-administrada a pacientes com SII. Presume-se que a dose utilizada seja excepcionalmente segura e seja 37 vezes menor que a dose diária padrão.

OBJETIVO DO ESTUDO:

Determinar a segurança, tolerabilidade e eficácia de 25 mg por dia de HCT (20 mg de ingrediente ativo principal) em comparação com placebo em indivíduos com critérios ROME II IBS.

Características básicas de design e lógica:

Este será um estudo duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, de grupos paralelos para avaliar a segurança e eficácia do CHT. 100 indivíduos com critérios ROME II IBS fornecerão consentimento informado e passarão por procedimentos de triagem. Os indivíduos que cumprem os requisitos de elegibilidade serão randomizados para um dos dois grupos de tratamento (receberão um número de indivíduo). Após um período de observação de linha de base de duas semanas e elegibilidade reconfirmada, os indivíduos receberão medicamento de estudo suficiente para a autoadministração de uma dose diária de 25 mg de CHT ou placebo, por 4 semanas. A visita clínica da semana 4 será seguida por um período de acompanhamento de quatro semanas sem tratamento. O dia da randomização será a visita da semana -2 e o início do tratamento do estudo será na visita do estudo da semana 0.

Ao longo do estudo, as seguintes ferramentas serão utilizadas (e as variáveis ​​avaliadas): um diário do sujeito (para documentação de medicamentos concomitantes e alterações de medicamentos concomitantes e eventos adversos) o Questionário IBS-36 (para avaliação de alterações induzidas pelo tratamento no IBS-específico pontuação de qualidade de vida) e uma escala Likert de 6 pontos para pontuação da gravidade dos sintomas da SII. Esta ferramenta foi desenvolvida especificamente para este estudo, baseada, em parte, em escalas semelhantes na literatura publicada.

Este estudo de fase inicial é bem desenhado para investigar a segurança e tolerabilidade do HCT e para obter dados de eficácia estatisticamente significativos. A população escolhida é grande o suficiente para detectar uma diferença clinicamente significativa na resposta entre o medicamento ativo do estudo e os braços do placebo. A justificativa para esse projeto em um estágio tão inicial de desenvolvimento é baseada nas recomendações do FDA para estudos clínicos de fase I de substâncias botânicas.