Kombinovaná bylinná terapie (CHT) versus placebo u pacientů se syndromem dráždivého tračníku (IBS)

Pozadí:

IBS (syndrom dráždivého tračníku) je porucha motility celého GI traktu, která způsobuje křeče, bolesti břicha, zácpu a/nebo průjem a někdy i vylučování hlenu při pohybu střev. U většiny lidí s IBS je GI trakt vysoce citlivý na mnoho podnětů, včetně stravy a plynatosti. Mezi podezřelými z diety jsou jídla s vysokým obsahem tuku nebo jiná vysoce kalorická jídla, mléčné výrobky, pšenice, citrusové plody, káva a čaj, které mohou vyvolat křeče svalu tlustého střeva. Během epizody jsou kontrakce GI traktu silnější a častější a výsledná rychlá motilita může vést k průjmu. Když je motilita tlustého střeva snížena, stolice se nevyskytují pravidelně, což vede k zácpě. Zdá se, že křeče jsou vyvolány silnými kontrakcemi a zvýšenou citlivostí receptorů bolesti v tlustém střevě. IBS může být spuštěn nebo zesílen stresem v důsledku komunikace mezi centrálním nervovým systémem a nervovým systémem tenkého a tlustého střeva. To se někdy označuje jako spojení mozek-střevo a je podpořeno kontrolou stop elektroencefalogramu (EEG), která prokázala významně větší abnormalitu EEG u pacientů s IBS (29,2 %) než u kontrol (4,2 %) [p<0,02]. Stupeň abnormality pozitivně koreloval s motilitou tlustého střeva pouze u pacientů s IBS (p<0,05) což autorům umožnilo dospět k závěru, že u IBS existuje elektrofyziologická interakce mozek-střevo.

IBS může mnoha pacientům způsobit velké fyzické nepohodlí a rozpaky, ale neohrožuje život.

V současné době neexistuje konsenzus, pokud jde o organickou příčinu tohoto syndromu, a obecně se zdá, že při fyzikálním vyšetření nejsou žádné známky onemocnění kromě citlivosti v tlustém střevě. Diagnóza je založena na symptomech, obvykle identifikací kritérií ŘÍM II pro IBS. Tato kritéria, která byla celosvětově přijata klinickými lékaři a výzkumníky jako standard pro diagnostiku IBS, jsou následující: Nejméně 12 týdnů, které nemusí být po sobě jdoucí, v předchozích 12 měsících břišní diskomfort nebo bolest, která má dva ze tří znaků:

• Uvolněno s defekací; a/nebo
• Nástup spojený se změnou frekvence stolice; a/nebo
• Nástup spojený se změnou formy (vzhledu) stolice.

Kromě toho následující příznaky kumulativně podporují diagnózu IBS:

• Abnormální frekvence stolice (pro účely výzkumu může být „abnormální“ definována jako >3/den a <3/týden);
• Abnormální forma stolice (hrudkovatá/tvrdá nebo řídká/vodnatá stolice);
• Abnormální průchod stolice (napětí, naléhavost nebo pocit neúplné evakuace);
• Průchod hlenu;
• Nadýmání nebo pocit roztažení břicha.

Míra prevalence IBS v roce 1998 v USA byla přibližně 5 700 případů na 100 000 osob, s mnohem vyšší mírou u bělochů než u Hispánců nebo Afroameričanů. Celkové přímé náklady na IBS, včetně nákladů na využití lůžkových a ambulantních zdravotnických služeb a léků na předpis, byly v roce 1998 v USA vyšší než 1,6 miliardy USD ročně, zatímco nepřímé náklady, především absence v práci, se odhadují na více než 20 miliard USD. (1 AGA: Zátěž gastrointestinálních onemocnění) IBS se léčí primárně v ordinaci lékaře, přičemž u lehčích případů je pravidlem edukace pacienta, zajištění a/nebo úprava stravy a životního stylu, ale u mírnějších případů jsou nabízeny léky na předpis. Terapie na předpis u těchto pacientů obecně spadá do dvou kategorií – léky ovlivňující fyziologii střev a psychologická léčba. Velmi závažné případy mohou být léčeny centrálně působícími látkami (tj. tricyklickými antidepresivy [TCA] nebo selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) spolu s psychologickými metodami.

Mezi léky obecně používané k ovlivnění fyziologie střev nebo bolesti břicha patří spazmolytika, tricyklická antidepresiva (TCA), loperamid, cholestyramin (pro pacienty s cholecystektomií nebo s idiopatickou malabsorpcí žlučových kyselin) a serotonergní látky (antagonisté 5-HT3 receptorů a 5- agonisté HT4 receptoru). Tyto látky vykazují relativní úspěch pouze při zlepšování jednotlivých symptomů a jsou účinné pouze u specifických podskupin pacientů (např. u IBS s převládajícím průjmem, ale nikoli s převládajícím zácpou nebo naopak). Vzhledem k heterogenitě IBS může účinná terapie u jednoho často vést ke zhoršení u jiného. Například Alosetron, rozsáhle studovaný antagonista 5-HT3, který prokázal statisticky významné zlepšení u žen s IBS s převládajícím průjmem, způsobuje zácpu u 20-30 % pacientů a neexistuje žádný jasný důkaz o přínosu pro muže.

Existuje mnoho známých vedlejších účinků anticholinergních antispasmodik a TCA, jako jsou: bolest hlavy, sucho v ústech, kašel, rozmazané vidění, zácpa, dysurie; posturální hypotenze; tachykardie, snížené libido; erektilní selhání; zvýšená citlivost na slunce; přibývání na váze; sedace, zvýšené pocení. Mezi vedlejší účinky loperamidu patří: Bolest žaludku, nevolnost, zvracení, nadýmání, zácpa, sucho v ústech, ospalost nebo závratě a o cholestyraminu je známo, že způsobuje zácpu, pálení žáhy, poruchy trávení, nevolnost, zvracení a bolesti žaludku a způsobuje nádory u zvířat. studie. Tyto profily naznačují potřebu bezpečnější, snesitelnější a komplexnější terapie IBS.

Psychologická léčba se zahajuje, když jsou příznaky natolik závažné, že zhoršují kvalitu života související se zdravím. Doporučení pro duševní zdraví může být také provedeno pro léčbu souvisejících psychiatrických poruch, jako je velká deprese. Tyto metody zahrnují kognitivně-behaviorální léčbu, dynamickou (interpersonální) psychoterapii, hypnózu a zvládání stresu/relaxaci. Ačkoli byl u těchto terapeutických metod pozorován přínos v úlevě od bolesti břicha, průjmu a úzkosti, zácpa se nezlepšila a účinek na různé podskupiny pacientů nebyl zkoumán. (4 AGA Med Pos Stat)

CHT:

Některé botanické terapie, konkrétně kombinované terapie, byly testovány pro léčbu IBS s pozitivními výsledky. STW 5 (9 rostlinných extraktů) a STW 5-II (6 rostlinných extraktů) byly významně lepší než placebo při snižování bolesti břicha a symptomů IBS po 4 týdnech terapie.

Kromě toho se ukázalo, že různé botanické terapie jsou v různé míře účinné pro úlevu od symptomů a pro zlepšení kvality života u nevředové a funkční dyspepsie (stav podobný IBS). Patří mezi ně následující terapie testované ve studiích, které získaly hodnocení vyšší než tři ve skóre Jadad (ověřený nástroj s hodnocením od 0 do 5 pro hodnocení kvality klinické studie): extrakt z celandinu, kurkuma, máta peprná a kmínový olej, Iberogast (listy máty peprné, kmín, s nebo bez hořkých cukrových trsů, kořen lékořice, listy meduňky, kořen anděliky, bylinky vlaštovičníku, plod ostropestřce a květy heřmánku), máta peprná & kmín & pelyněk & fenykl, mátový olej a extrakt ze zázvoru, extrakt z listů artyčoku a mnoho dalších s nižším hodnocením Jadad.

Řada bylin byla také úspěšně použita v IBS. Patří mezi ně mátový olej (enterosolventní), extrakt z listů artyčoku a čínská bylinná medicína.

Aktivní složky CHT se používají v lidové medicíně po mnoho staletí k léčbě gastrointestinálních onemocnění a jsou schváleny izraelským ministerstvem zdravotnictví pro marketing a distribuci prostřednictvím lékárny. Test dávkové toxicity prováděný na krysách ukázal hladinu bez pozorovaného nepříznivého účinku u samců krys při dávkách mnohem vyšších, než je dávka použitá v této studii (měřeno na kg tělesné hmotnosti).

S ohledem na etno-farmakologické a preklinické důkazy o účinnosti v široké škále stavů a ​​bezpečnosti hlavní účinné látky jsme se my, výzkumníci z Hadassah Medical Organization, rozhodli pustit se do plánu klinického vývoje zaměřeného na výzkum gastrointestinální ochrany. a další terapeutické vlastnosti a bezpečnost hlavní aktivní složky. První studií je zde popsaná studie účinnosti.

Zdůvodnění studie:

HCT je nová kombinovaná botanická léčivá látka, která slibuje, že bude užitečná při léčbě různých patologií gastrointestinálního traktu, a to díky jejím předpokládaným „gastroprotektivním“ a/nebo „gastrosynchronním“ vlastnostem. K ověření této hypotézy bude perorální dávka HCT jednou denně podávána pacientům s IBS. Předpokládá se, že použitá dávka je výjimečně bezpečná a je 37krát nižší než standardní denní dávka.

CÍL STUDIE:

Stanovit bezpečnost, snášenlivost a účinnost 25 mg denně HCT (20 mg hlavní aktivní složky) ve srovnání s placebem u subjektů s kritérii ŘÍM II IBS.

Základní konstrukční vlastnosti a zdůvodnění:

Půjde o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou studii s paralelními skupinami k posouzení bezpečnosti a účinnosti CHT. 100 subjektů s kritérii ŘÍM II IBS poskytne informovaný souhlas a podstoupí screeningové procedury. Subjekty splňující požadavky na způsobilost budou randomizovány do jednoho ze dvou léčebných ramen (obdrží číslo subjektu). Po dvoutýdenním základním období pozorování a znovu potvrzené způsobilosti bude subjektům přiděleno dostatek studovaného léku pro samostatné podávání denní dávky 25 mg CHT nebo placeba po dobu 4 týdnů. Po návštěvě kliniky v týdnu 4 bude následovat čtyřtýdenní období sledování bez léčby. Dnem randomizace bude návštěva v týdnu -2 a zahájení studijní léčby bude návštěvou studie v týdnu 0.

V průběhu studie budou využívány následující nástroje (a hodnoceny proměnné): deník subjektu (pro dokumentaci souběžných léků a souběžných změn léků a nežádoucích příhod), dotazník IBS-36 (pro hodnocení změn vyvolaných léčbou ve specifických IBS skóre kvality života) a 6bodová Likertova škála pro hodnocení závažnosti symptomů IBS. Tento nástroj a byl vyvinut speciálně pro tuto studii, částečně na základě podobných měřítek v publikované literatuře.

Tato studie rané fáze je dobře navržena tak, aby prozkoumala bezpečnost a snášenlivost HCT a získala statisticky významné údaje o účinnosti. Vybraná populace je dostatečně velká, aby detekovala klinicky významný rozdíl v odpovědi mezi aktivním studovaným lékem a rameny s placebem. Odůvodnění tohoto návrhu v tak rané fázi vývoje je založeno na doporučeních FDA pro fázi I klinických studií botanických léčivých látek.