Terapia herbal combinada (CHT) versus placebo en pacientes con síndrome del intestino irritable (IBS)

Fondo:

El SII (Síndrome del Intestino Irritable) es un trastorno de la motilidad de todo el tracto GI que produce calambres, dolor abdominal, estreñimiento y/o diarrea y, a veces, expulsión de mucosidad en las deposiciones. En la mayoría de las personas con SII, el tracto GI es muy sensible a muchos estímulos, incluida la dieta y la distensión por gases. Entre las dietas sospechosas se encuentran las comidas ricas en grasas u otras comidas ricas en calorías, productos lácteos, trigo, frutas cítricas, café y té que pueden desencadenar espasmos del músculo del colon. Durante un episodio, las contracciones del tubo digestivo se vuelven más intensas y frecuentes, y la motilidad rápida resultante puede provocar diarrea. Cuando se reduce la motilidad del colon, las evacuaciones intestinales no se producen con regularidad, lo que provoca estreñimiento. Los calambres parecen ser inducidos por fuertes contracciones y una mayor sensibilidad de los receptores del dolor en el intestino grueso. El SII puede desencadenarse o intensificarse por el estrés debido a las comunicaciones entre el sistema nervioso central y el sistema nervioso de los intestinos delgado y grueso. Esto a veces se denomina conexión cerebro-intestino y está respaldado por la inspección de los trazos del electroencefalograma (EEG) que mostraron una anomalía del EEG significativamente mayor en los pacientes con SII (29,2 %) que en los controles (4,2 %) [p<0,02]. El grado de anomalía se correlacionó positivamente con la motilidad colónica solo en pacientes con SII (p<0,05) lo que permite a los autores concluir que existe una interacción cerebro-intestino electrofisiológica en el SII.

El SII puede causar gran incomodidad física y vergüenza a muchas de las personas que lo padecen, pero no pone en peligro la vida.

No existe un consenso actual en cuanto a una causa orgánica de este síndrome y, en general, no parece haber signos de enfermedad en el examen físico, excepto por la sensibilidad en el intestino grueso. El diagnóstico se basa en los síntomas, por lo general a través de la identificación de los criterios de ROMA II para el SII. Estos criterios, que han sido aceptados en todo el mundo por médicos e investigadores como el estándar para el diagnóstico del SII, son los siguientes: Al menos 12 semanas, que no necesitan ser consecutivas, en los 12 meses anteriores de malestar o dolor abdominal que tiene dos de tres características:

• Se alivia con la defecación; y/o
• Inicio asociado con un cambio en la frecuencia de las deposiciones; y/o
• Inicio asociado con un cambio en la forma (aspecto) de las heces.

Además, los siguientes síntomas respaldan de forma acumulativa el diagnóstico de SII:

• Frecuencia anormal de las heces (para fines de investigación, "anormal" puede definirse como >3/día y <3/semana);
• Forma anormal de las heces (heces grumosas/duras o sueltas/acuosas);
• Paso anormal de las heces (esfuerzo, urgencia o sensación de evacuación incompleta);
• Paso de moco;
• Hinchazón o sensación de distensión abdominal.

La tasa de prevalencia del SII en 1998 en los EE. UU. fue de aproximadamente 5700 casos por cada 100 000 personas, con una tasa mucho más alta en caucásicos que en hispanos o afroamericanos. El costo directo total del SII, incluidos los costos de utilización de los servicios de salud para pacientes hospitalizados y ambulatorios y los medicamentos recetados, superó los $ 1.6 mil millones anuales en 1998 en los EE. UU., mientras que los costos indirectos, principalmente el ausentismo laboral, se estiman en más de $ 20 mil millones. (1 AGA: La carga de las enfermedades gastrointestinales) El SII se trata principalmente en el consultorio del médico, siendo la educación del paciente, la seguridad y/o las modificaciones dietéticas y de estilo de vida la regla para los casos leves, pero se ofrecen medicamentos recetados en los casos más moderados. La terapia de prescripción para estos pacientes generalmente se divide en dos categorías: medicamentos que afectan la fisiología intestinal y tratamiento psicológico. Los casos muy graves pueden tratarse con agentes de acción central (es decir, antidepresivos tricíclicos [TCA] o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) junto con métodos psicológicos.

Entre los medicamentos que generalmente se usan para afectar la fisiología intestinal o el dolor abdominal se encuentran los antiespasmódicos, los antidepresivos tricíclicos (ATC), la loperamida, la colestiramina (para pacientes con colecistectomía o que pueden tener malabsorción de ácidos biliares idiopáticos) y agentes serotoninérgicos (antagonistas del receptor 5-HT3 y 5- agonistas de los receptores HT4). Estos agentes muestran un éxito relativo en la mejora de los síntomas individuales únicamente, y solo son efectivos en subgrupos específicos de pacientes (p. ej., para el SII con diarrea predominante, pero no con estreñimiento predominante, o viceversa). Debido a la heterogeneidad del SII, una terapia eficaz para uno a menudo puede provocar el deterioro de otro. Por ejemplo, Alosetron, un antagonista 5-HT3 ampliamente estudiado que ha mostrado una mejoría estadísticamente significativa en mujeres con SII con diarrea predominante, causa estreñimiento en el 20-30% de los pacientes y no ha habido evidencia clara de un beneficio para los hombres.

Hay muchos efectos secundarios conocidos de los antiespasmódicos anticolinérgicos y los ATC, como: dolor de cabeza, sequedad de boca, tos, visión borrosa, estreñimiento, disuria; hipotensión postural; taquicardia, disminución de la libido; falla eréctil; mayor sensibilidad al sol; aumento de peso; sedación, aumento de la sudoración. Los efectos secundarios de la loperamida incluyen: dolor de estómago, náuseas, vómitos, hinchazón, estreñimiento, boca seca, somnolencia o mareos, y se sabe que la colestiramina causa estreñimiento, acidez estomacal, indigestión, náuseas, vómitos y dolor de estómago, y ha causado tumores en animales. estudios. Estos perfiles sugieren la necesidad de una terapia más segura, más tolerable y más integral para el SII.

Los tratamientos psicológicos se inician cuando los síntomas son lo suficientemente graves como para afectar la calidad de vida relacionada con la salud. También se pueden realizar derivaciones de salud mental para el tratamiento de trastornos psiquiátricos asociados, como la depresión mayor. Estos métodos incluyen tratamiento cognitivo-conductual, psicoterapia dinámica (interpersonal), hipnosis y manejo/relajación del estrés. Aunque se han visto beneficios con estos métodos terapéuticos en el alivio del dolor abdominal, la diarrea y la ansiedad, no se ha mejorado el estreñimiento y no se ha investigado el efecto en varios subgrupos de pacientes. (4 AGA Med Pos Stat)

CHT:

Algunas terapias botánicas, específicamente las terapias combinadas, se han probado para el tratamiento del SII con resultados positivos. STW 5 (9 extractos de plantas) y STW 5-II (6 extractos de plantas) fueron significativamente mejores que el placebo para reducir el dolor abdominal y los síntomas del SII después de 4 semanas de terapia.

Además, varias terapias botánicas han demostrado ser efectivas en diferentes grados para el alivio de los síntomas y para mejorar la calidad de vida en la dispepsia funcional y no ulcerosa (una condición similar al SII). Estos incluyen las siguientes terapias probadas en ensayos que recibieron una calificación superior a tres en la puntuación de Jadad (un instrumento validado que califica de 0 a 5 para evaluar la calidad de los ensayos clínicos): extracto de celidonia, cúrcuma, menta y aceites de alcaravea, Iberogast (hojas de menta, alcaravea, con o sin mechones de caramelo amargo, raíz de regaliz, hojas de melisa, raíz de angélica, hierbas de celidonia, cardo mariano y flores de manzanilla), menta y alcaravea y ajenjo e hinojo, aceite de menta y extracto de jengibre, extracto de hoja de alcachofa y muchos otros con calificaciones de puntaje de Jadad más bajas.

También se han utilizado con éxito varias hierbas en el SII. Estos incluyen aceite de menta (recubrimiento entérico), extracto de hoja de alcachofa y hierbas medicinales chinas.

Los ingredientes activos de CHT se han utilizado en la medicina popular durante muchos siglos para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales y están aprobados por el Ministerio de Salud de Israel para su comercialización y distribución a través de la farmacia. Una prueba de toxicidad de dosis realizada en ratas no mostró un nivel de efecto adverso observado en ratas macho a dosis mucho más altas que la dosis utilizada en este estudio (medida por kg de masa corporal).

Teniendo en cuenta la evidencia etnofarmacológica y preclínica de la eficacia en una amplia gama de condiciones y la seguridad del ingrediente activo principal, nosotros, los investigadores de la Organización Médica Hadassah, hemos decidido embarcarnos en un plan de desarrollo clínico orientado a la investigación de la protección gastrointestinal. y otras propiedades terapéuticas y seguridad del principio activo principal. El primer estudio es el ensayo de eficacia descrito en este documento.

Justificación del estudio:

HCT es una nueva combinación de sustancias farmacéuticas botánicas que promete ser valiosa en el tratamiento de varias patologías del tracto gastrointestinal, debido a sus supuestas cualidades "gastroprotectoras" y/o "gastrosincrónicas". Para probar esta hipótesis, se autoadministrará una dosis oral de HCT una vez al día a pacientes con SII. Se presume que la dosis utilizada es excepcionalmente segura y es 37 veces menor que la dosis diaria estándar.

OBJETIVO DE ESTUDIO:

Determinar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de 25 mg por día de HCT (20 mg de ingrediente activo principal) en comparación con el placebo en sujetos con criterios de SII ROME II.

Características básicas de diseño y justificación:

Este será un estudio de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de la CHT. 100 sujetos con criterios de ROMA II IBS darán su consentimiento informado y se someterán a procedimientos de detección. Los sujetos que cumplan con los requisitos de elegibilidad serán asignados aleatoriamente a uno de los dos brazos de tratamiento (recibirán un número de sujeto). Después de un período de observación inicial de dos semanas y de una elegibilidad reconfirmada, a los sujetos se les asignará suficiente fármaco del estudio para la autoadministración de una dosis diaria de 25 mg de CHT o placebo, durante 4 semanas. La visita a la clínica de la semana 4 será seguida por un período de seguimiento de cuatro semanas sin tratamiento. El día de la aleatorización será la visita de la semana -2 y el inicio del tratamiento del estudio será en la visita del estudio de la semana 0.

A lo largo del estudio, se utilizarán las siguientes herramientas (y se evaluarán las variables): un diario del sujeto (para la documentación de los medicamentos concomitantes, los cambios en los medicamentos concomitantes y los eventos adversos), el Cuestionario IBS-36 (para la evaluación de los cambios inducidos por el tratamiento en el índice específico del SII). puntuación de calidad de vida) y una escala de Likert de 6 puntos para la puntuación de la gravedad de los síntomas del SII. Esta herramienta ha sido desarrollada específicamente para este estudio, basada, en parte, en escalas similares en la literatura publicada.

Este estudio de fase temprana está bien diseñado para investigar la seguridad y tolerabilidad de HCT y obtener datos de eficacia estadísticamente significativos. La población elegida es lo suficientemente grande como para detectar una diferencia clínicamente significativa en la respuesta entre el fármaco activo del estudio y los brazos de placebo. La justificación de este diseño en una etapa tan temprana de desarrollo se basa en las recomendaciones de la FDA para estudios clínicos de fase I de sustancias farmacológicas botánicas.