Combinazione di erbe terapeutiche (CHT) rispetto al placebo in pazienti con sindrome dell'intestino irritabile (IBS)

Sfondo:

L'IBS (sindrome dell'intestino irritabile) è un disturbo della motilità dell'intero tratto gastrointestinale che produce crampi, dolori addominali, costipazione e/o diarrea e talvolta secrezione di muco durante i movimenti intestinali. Nella maggior parte delle persone con IBS, il tratto gastrointestinale è altamente sensibile a molti stimoli, tra cui la dieta e la distensione da gas. Tra i sospetti dietetici ci sono pasti ricchi di grassi o altri cibi ipercalorici, latticini, grano, agrumi, caffè e tè che possono scatenare spasmi del muscolo del colon. Durante un episodio, le contrazioni del tratto gastrointestinale diventano più forti e più frequenti e la conseguente rapida motilità può portare a diarrea. Quando la motilità del colon è ridotta, i movimenti intestinali non si verificano regolarmente, con conseguente stitichezza. I crampi sembrano essere indotti da forti contrazioni e da una maggiore sensibilità dei recettori del dolore nell'intestino crasso. L'IBS può essere innescato o intensificato dallo stress dovuto alle comunicazioni tra il sistema nervoso centrale e il sistema nervoso dell'intestino tenue e crasso. Questa è talvolta indicata come connessione cervello-intestino ed è supportata dall'ispezione delle tracce dell'elettroencefalogramma (EEG) che hanno mostrato un'anomalia EEG significativamente maggiore nei pazienti con IBS (29,2%) rispetto ai controlli (4,2%) [p<0,02]. Il grado di anomalia era positivamente correlato con la motilità del colon solo nei pazienti con IBS (p<0,05) consentendo agli autori di concludere che esiste un'interazione elettrofisiologica cervello-intestino nell'IBS.

IBS può causare grande disagio fisico e imbarazzo a molti dei suoi malati, ma non è in pericolo di vita.

Non c'è attualmente consenso su una causa organica di questa sindrome e generalmente non sembra esserci alcun segno di malattia all'esame obiettivo, ad eccezione della dolorabilità dell'intestino crasso. La diagnosi è basata sui sintomi, di solito attraverso l'identificazione dei criteri ROME II per l'IBS. Questi criteri che sono stati accettati in tutto il mondo da medici e ricercatori come standard per la diagnosi di IBS sono i seguenti: Almeno 12 settimane, che non devono necessariamente essere consecutive, nei 12 mesi precedenti di fastidio o dolore addominale che presenta due o tre caratteristiche:

• Alleviato con la defecazione; e/o
• Insorgenza associata a un cambiamento nella frequenza delle feci; e/o
• Insorgenza associata a un cambiamento nella forma (aspetto) delle feci.

Inoltre i seguenti sintomi supportano cumulativamente la diagnosi di IBS:

• Frequenza anomala delle feci (a fini di ricerca "anormale" può essere definita come >3/giorno e <3/settimana);
• Forma anomala delle feci (feci grumose/dure o molli/ acquose);
• Passaggio anormale delle feci (sforzo, urgenza o sensazione di evacuazione incompleta);
• Passaggio di muco;
• Gonfiore o sensazione di distensione addominale.

Il tasso di prevalenza di IBS nel 1998 negli Stati Uniti era di circa 5.700 casi ogni 100.000 persone, con un tasso molto più alto nei caucasici rispetto agli ispanici o agli afroamericani. Il costo diretto totale dell'IBS, compresi i costi dell'utilizzo dei servizi sanitari ospedalieri e ambulatoriali e della prescrizione di farmaci, è stato superiore a 1,6 miliardi di dollari all'anno nel 1998 negli Stati Uniti, mentre i costi indiretti, principalmente l'assenteismo dal lavoro, sono stimati in oltre 20 miliardi di dollari. (1 AGA: L'onere delle malattie gastrointestinali) L'IBS è trattata principalmente nello studio del medico, con l'educazione del paziente, la sicurezza e/o le modifiche dietetiche e dello stile di vita che sono la regola per i casi lievi, ma i farmaci prescritti vengono offerti nei casi più moderati. La terapia prescritta per questi pazienti rientra generalmente in due categorie: farmaci che influenzano la fisiologia intestinale e il trattamento psicologico. Casi molto gravi possono essere trattati con agenti ad azione centrale (cioè antidepressivi triciclici [TCA] o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) insieme a metodi psicologici.

Tra i farmaci generalmente utilizzati per influenzare la fisiologia intestinale o il dolore addominale ci sono gli antispasmodici, gli antidepressivi triciclici (TCA), loperamide, colestiramina (per pazienti con colecistectomia o che possono avere malassorbimento idiopatico degli acidi biliari) e agenti serotoninergici (antagonisti del recettore 5-HT3 e 5- agonisti del recettore HT4). Questi agenti mostrano un relativo successo nel migliorare solo i sintomi individuali e sono efficaci solo in specifici sottogruppi di pazienti (ad esempio, per IBS predominante nella diarrea, ma non predominante nella stitichezza, o viceversa). A causa dell'eterogeneità dell'IBS, una terapia efficace per uno può spesso portare a un peggioramento in un altro. Ad esempio, Alosetron, un antagonista 5-HT3 ampiamente studiato che ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nelle donne con IBS predominante nella diarrea, causa stitichezza nel 20-30% dei pazienti e non vi è stata alcuna chiara evidenza di un beneficio per gli uomini.

Sono molti gli effetti collaterali noti degli antispastici anticolinergici e dei TCA, come: cefalea, secchezza delle fauci, tosse, visione offuscata, costipazione, disuria; ipotensione posturale; tachicardia, diminuzione della libido; fallimento erettile; maggiore sensibilità al sole; aumento di peso; sedazione, aumento della sudorazione. Gli effetti collaterali della loperamide includono: mal di stomaco, nausea, vomito, gonfiore, costipazione, secchezza delle fauci, sonnolenza o vertigini e la colestiramina è nota per causare stitichezza, bruciore di stomaco, indigestione, nausea, vomito e mal di stomaco e ha causato tumori negli animali studi. Questi profili suggeriscono la necessità di una terapia più sicura, più tollerabile e più completa per l'IBS.

I trattamenti psicologici vengono avviati quando i sintomi sono abbastanza gravi da compromettere la qualità della vita correlata alla salute. Il rinvio alla salute mentale può anche essere fatto per il trattamento di disturbi psichiatrici associati come la depressione maggiore. Questi metodi includono il trattamento cognitivo-comportamentale, la psicoterapia dinamica (interpersonale), l'ipnosi e la gestione/rilassamento dello stress. Sebbene siano stati osservati benefici con questi metodi terapeutici nel sollievo dal dolore addominale, dalla diarrea e dall'ansia, la costipazione non è stata migliorata e l'effetto su vari sottogruppi di pazienti non è stato studiato. (4 Statistiche AGA Med Pos)

CHT:

Alcune terapie botaniche, in particolare terapie combinate, sono state testate per il trattamento dell'IBS con risultati positivi. STW 5 (9 estratti vegetali) e STW 5-II (6 estratti vegetali) sono risultati significativamente migliori rispetto al placebo nel ridurre il dolore addominale ei sintomi dell'IBS dopo 4 settimane di terapia.

Inoltre, varie terapie botaniche si sono dimostrate efficaci a diversi livelli per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita nella dispepsia non ulcerosa e funzionale (una condizione simile all'IBS). Questi includono le seguenti terapie testate in studi che hanno ricevuto una valutazione superiore a tre nel punteggio Jadad (uno strumento convalidato con punteggio da 0 a 5 per la valutazione della qualità della sperimentazione clinica): estratto di celidonia, curcuma, menta piperita e oli di cumino, Iberogast (foglie di menta piperita, cumino, con o senza ciuffo di caramella amara, radice di liquirizia, foglie di melissa, radice di angelica, erbe di celidonia, cardo mariano e fiori di camomilla), menta piperita e cumino e assenzio e finocchio, olio di menta piperita ed estratto di zenzero, estratto di foglie di carciofo e molti altri con punteggi Jadad inferiori.

Un certo numero di erbe sono state utilizzate con successo anche nell'IBS. Questi includono olio di menta piperita (con rivestimento enterico), estratto di foglie di carciofo e fitoterapia cinese.

I principi attivi del CHT sono stati utilizzati nella medicina popolare per molti secoli per il trattamento delle malattie gastrointestinali ed è approvato dal Ministero della Salute israeliano per la commercializzazione e la distribuzione attraverso la farmacia. Un test di tossicità della dose condotto sui ratti ha mostrato un livello senza effetti avversi osservati nei ratti maschi a dosi molto superiori alla dose utilizzata in questo studio (misurata per kg di massa corporea).

Considerando l'evidenza etno-farmacologica e preclinica per l'efficacia in un'ampia gamma di condizioni e la sicurezza del principale ingrediente attivo, noi, i ricercatori della Hadassah Medical Organization, abbiamo deciso di intraprendere un piano di sviluppo clinico orientato allo studio del protettivo gastrointestinale e altre proprietà terapeutiche e sicurezza del principale ingrediente attivo. Il primo studio è lo studio di efficacia qui descritto.

Motivazione dello studio:

L'HCT è una nuova sostanza farmaceutica botanica combinata che promette di essere utile nel trattamento di varie patologie del tratto gastrointestinale, grazie alle sue presunte qualità "gastroprotettive" e/o "gastrosincroniche". Per verificare questa ipotesi, una dose orale una volta al giorno di HCT sarà auto-somministrata ai pazienti con IBS. Si presume che la dose utilizzata sia eccezionalmente sicura ed è 37 volte inferiore alla dose giornaliera standard.

OBIETTIVO DI STUDIO:

Determinare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di 25 mg al giorno di HCT (principale ingrediente attivo 20 mg) rispetto al placebo in soggetti con criteri ROME II IBS.

Caratteristiche e motivazioni di base del progetto:

Questo sarà uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, a gruppi paralleli per valutare la sicurezza e l'efficacia della CHT. 100 soggetti con criteri ROME II IBS forniranno il consenso informato e saranno sottoposti a procedure di screening. I soggetti che soddisfano i requisiti di idoneità verranno randomizzati a uno dei due bracci di trattamento (riceveranno un numero di soggetto). Dopo un periodo di osservazione basale di due settimane e l'idoneità riconfermata, ai soggetti verrà assegnato un farmaco in studio sufficiente per l'autosomministrazione di una dose giornaliera di 25 mg di CHT o placebo, per 4 settimane. La visita clinica della settimana 4 sarà seguita da un periodo di follow-up di quattro settimane senza trattamento. Il giorno della randomizzazione sarà la visita della settimana 2 e l'inizio del trattamento in studio sarà alla visita dello studio della settimana 0.

Durante lo studio verranno utilizzati i seguenti strumenti (e le variabili valutate): un diario del soggetto (per la documentazione dei farmaci concomitanti e delle modifiche concomitanti del trattamento e degli eventi avversi) il questionario IBS-36 (per la valutazione dei cambiamenti indotti dal trattamento nella specifica IBS Punteggio della qualità della vita) e una scala Likert a 6 punti per il punteggio di gravità dei sintomi dell'IBS. Questo strumento ed è stato sviluppato appositamente per questo studio, basato, in parte, su scale simili nella letteratura pubblicata.

Questo studio di fase iniziale è ben progettato per studiare la sicurezza e la tollerabilità dell'HCT e per ottenere dati di efficacia statisticamente significativi. La popolazione scelta è sufficientemente ampia da rilevare una differenza clinicamente significativa nella risposta tra il farmaco in studio attivo e i bracci del placebo. La logica di questo progetto in una fase così precoce di sviluppo si basa sulle raccomandazioni della FDA per gli studi clinici di fase I di sostanze farmaceutiche botaniche.