Skojarzona terapia ziołowa (CHT) w porównaniu z placebo u pacjentów z zespołem jelita drażliwego (IBS)

Tło:

IBS (zespół jelita drażliwego) to zaburzenie motoryki całego przewodu pokarmowego, które powoduje skurcze, bóle brzucha, zaparcia i/lub biegunki, a czasami oddawanie śluzu podczas wypróżnień. U większości osób z IBS przewód pokarmowy jest bardzo wrażliwy na wiele bodźców, w tym dietę i wzdęcia spowodowane gazami. Wśród podejrzanych diet są wysokotłuszczowe lub inne wysokokaloryczne posiłki, produkty mleczne, pszenica, owoce cytrusowe, kawa i herbata, które mogą wywoływać skurcze mięśni okrężnicy. Podczas epizodu skurcze przewodu pokarmowego stają się silniejsze i częstsze, a wynikająca z tego szybka ruchliwość może prowadzić do biegunki. Gdy ruchliwość okrężnicy jest zmniejszona, wypróżnienia nie występują regularnie, co powoduje zaparcia. Skurcze wydają się być wywołane silnymi skurczami i zwiększoną wrażliwością receptorów bólowych w jelicie grubym. IBS może być wywołany lub nasilony przez stres z powodu komunikacji między ośrodkowym układem nerwowym a układem nerwowym jelita cienkiego i grubego. Jest to czasami określane jako połączenie mózg-jelito i jest poparte badaniem elektroencefalogramu (EEG), które wykazało znacznie większe nieprawidłowości EEG u pacjentów z IBS (29,2%) niż w grupie kontrolnej (4,2%) [p<0,02]. Stopień nieprawidłowości był dodatnio skorelowany z ruchliwością okrężnicy tylko u pacjentów z IBS (p<0,05) pozwalając autorom stwierdzić, że w IBS występuje elektrofizjologiczna interakcja mózg-jelito.

IBS może powodować duży dyskomfort fizyczny i zakłopotanie u wielu osób cierpiących na IBS, ale nie zagraża życiu.

Obecnie nie ma konsensusu co do organicznej przyczyny tego zespołu i generalnie wydaje się, że w badaniu fizykalnym nie ma żadnych oznak choroby, z wyjątkiem tkliwości w jelicie grubym. Rozpoznanie stawia się na podstawie objawów, zwykle poprzez identyfikację kryteriów ROME II dla IBS. Te kryteria, które zostały zaakceptowane przez klinicystów i badaczy na całym świecie jako standard diagnozy IBS, są następujące: Co najmniej 12 tygodni, które nie muszą następować po sobie, w ciągu ostatnich 12 miesięcy dyskomfortu lub bólu brzucha, który ma dwie z trzech cech:

• Ulga przy wypróżnianiu; i/lub
• Początek związany ze zmianą częstotliwości wypróżnień; i/lub
• Początek związany ze zmianą postaci (wyglądu) stolca.

Ponadto następujące objawy łącznie potwierdzają rozpoznanie IBS:

• Nieprawidłowa częstość wypróżnień (dla celów badawczych „nieprawidłowa” może być zdefiniowana jako >3/dzień i <3/tydzień);
• Nieprawidłowa postać stolca (grudkowaty/twardy lub luźny/wodnisty stolec);
• Nieprawidłowe oddawanie stolca (napięcie, parcie na mocz lub uczucie niepełnego wypróżnienia);
• Przejście śluzu;
• Wzdęcia lub uczucie rozdęcia brzucha.

Wskaźnik rozpowszechnienia IBS w 1998 roku w USA wynosił około 5700 przypadków na 100 000 osób, przy znacznie wyższym wskaźniku u osób rasy kaukaskiej niż u Latynosów czy Afroamerykanów. Całkowity bezpośredni koszt IBS, w tym koszty korzystania ze szpitalnej i ambulatoryjnej opieki zdrowotnej oraz leków na receptę, przekraczał 1,6 miliarda dolarów rocznie w 1998 roku w Stanach Zjednoczonych, podczas gdy koszty pośrednie, głównie absencja w pracy, szacuje się na ponad 20 miliardów dolarów. (1 AGA: Ciężar chorób żołądkowo-jelitowych) IBS leczy się głównie w gabinecie lekarskim, przy czym w łagodnych przypadkach z reguły zaleca się edukację pacjenta, zapewnienie bezpieczeństwa i/lub modyfikację diety i stylu życia, ale w bardziej umiarkowanych przypadkach oferowane są leki na receptę. Terapia na receptę dla tych pacjentów zasadniczo dzieli się na dwie kategorie - leki wpływające na fizjologię jelit i leczenie psychologiczne. Bardzo ciężkie przypadki można leczyć środkami działającymi ośrodkowo (tj. trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi [TCA] lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny) wraz z metodami psychologicznymi.

Wśród leków ogólnie stosowanych w celu zmiany fizjologii jelit lub bólu brzucha znajdują się leki przeciwskurczowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA), loperamid, cholestyramina (dla pacjentów po cholecystektomii lub u pacjentów z idiopatycznym zespołem złego wchłaniania kwasów żółciowych) oraz leki serotonergiczne (antagoniści receptora 5-HT3 i 5- agoniści receptora HT4). Środki te wykazują względny sukces w poprawie tylko pojedynczych objawów i są skuteczne tylko w określonych podgrupach pacjentów (np. w przypadku IBS z przewagą biegunki, ale bez przewagi zaparć lub odwrotnie). Ze względu na heterogeniczność IBS, skuteczna terapia jednego może często prowadzić do pogorszenia stanu innego. Na przykład Alosetron, intensywnie badany antagonista 5-HT3, który wykazał statystycznie istotną poprawę u kobiet z zespołem jelita drażliwego z przewagą biegunki, powoduje zaparcia u 20-30% pacjentów i nie ma jednoznacznych dowodów na korzyści dla mężczyzn.

Istnieje wiele znanych skutków ubocznych antycholinergicznych leków przeciwskurczowych i TCA, takich jak: ból głowy, suchość w ustach, kaszel, niewyraźne widzenie, zaparcia, dyzuria; niedociśnienie ortostatyczne; tachykardia, zmniejszone libido; brak erekcji; zwiększona wrażliwość na słońce; przybranie na wadze; uspokojenie, zwiększona potliwość. Działania niepożądane loperamidu obejmują: ból brzucha, nudności, wymioty, wzdęcia, zaparcia, suchość w jamie ustnej, senność lub zawroty głowy, a cholestyramina może powodować zaparcia, zgagę, niestrawność, nudności, wymioty i ból brzucha oraz powodować nowotwory u zwierząt studia. Profile te sugerują potrzebę bezpieczniejszej, lepiej tolerowanej i bardziej kompleksowej terapii IBS.

Leczenie psychologiczne rozpoczyna się, gdy objawy są na tyle poważne, że pogarszają jakość życia związaną ze zdrowiem. Skierowanie do poradni zdrowia psychicznego może również dotyczyć leczenia powiązanych zaburzeń psychicznych, takich jak duża depresja. Metody te obejmują terapię poznawczo-behawioralną, dynamiczną (interpersonalną) psychoterapię, hipnozę oraz radzenie sobie ze stresem/relaksację. Chociaż zaobserwowano korzyści z tych metod terapeutycznych w łagodzeniu bólu brzucha, biegunki i niepokoju, zaparcia nie uległy poprawie, a wpływ na różne podgrupy pacjentów nie został zbadany. (4 AGA Med Pos Statystyka)

CHT:

Niektóre terapie botaniczne, w szczególności terapie skojarzone, zostały przetestowane pod kątem leczenia IBS z pozytywnymi wynikami. STW 5 (9 ekstraktów roślinnych) i STW 5-II (6 ekstraktów roślinnych) były znacznie lepsze niż placebo w zmniejszaniu bólu brzucha i objawów IBS po 4 tygodniach terapii.

Ponadto wykazano, że różne terapie botaniczne są skuteczne w różnym stopniu w łagodzeniu objawów i poprawie jakości życia w dyspepsji niewrzodowej i czynnościowej (stan podobny do IBS). Należą do nich następujące terapie testowane w badaniach, które otrzymały ocenę powyżej 3 w skali Jadad (zwalidowane narzędzie oceniające jakość badania klinicznego w skali od 0 do 5): ekstrakt z glistnika, kurkuma, olejki z mięty pieprzowej i kminku, Iberogast (liście mięty pieprzowej, kminek, z owocami kępki gorzkiego cukierka lub bez, korzeń lukrecji, liście melisy, korzeń arcydzięgla, ziele glistnika, owoc ostropestu plamistego i kwiaty rumianku), mięta pieprzowa & kminek & piołun & koper włoski, olejek z mięty pieprzowej i ekstrakt z imbiru, ekstrakt z liści karczocha i wiele innych z niższymi ocenami Jadad.

Wiele ziół było również z powodzeniem stosowanych w IBS. Należą do nich olejek z mięty pieprzowej (powlekany dojelitowo), ekstrakt z liści karczocha zwyczajnego i chińska medycyna ziołowa.

Aktywne składniki CHT były stosowane w medycynie ludowej od wielu stuleci w leczeniu chorób żołądkowo-jelitowych i zostały zatwierdzone przez izraelskie Ministerstwo Zdrowia do marketingu i dystrybucji w aptece. Badanie toksyczności dawki przeprowadzone na szczurach wykazało poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych u samców szczurów przy dawkach znacznie wyższych niż dawka zastosowana w tym badaniu (mierzona na kg masy ciała).

Biorąc pod uwagę etnofarmakologiczne i przedkliniczne dowody na skuteczność i bezpieczeństwo głównego składnika aktywnego w szerokim zakresie schorzeń, my, badacze z Hadassah Medical Organization, zdecydowaliśmy się rozpocząć kliniczny plan rozwoju ukierunkowany na badanie ochronnego działania przewodu pokarmowego oraz inne właściwości terapeutyczne i bezpieczeństwo głównego składnika aktywnego. Pierwszym badaniem jest opisana tutaj próba skuteczności.

Uzasadnienie badania:

HCT jest nową kombinacją botanicznej substancji leczniczej, która może być wartościowa w leczeniu różnych patologii przewodu pokarmowego, ze względu na przypuszczalne właściwości „ochronne żołądka” i/lub „gastrosynchroniczne”. Aby przetestować tę hipotezę, doustna dawka HCT raz dziennie będzie samodzielnie podawana pacjentom z IBS. Zastosowana dawka uważana jest za wyjątkowo bezpieczną i jest 37 razy mniejsza od standardowej dawki dziennej.

CEL STUDIÓW:

Aby określić bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność 25 mg dziennie HCT (20 mg głównego składnika aktywnego) w porównaniu z placebo u pacjentów z kryteriami ROME II IBS.

Podstawowe cechy projektu i uzasadnienie:

Będzie to podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie w grupach równoległych w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności CHT. 100 pacjentów spełniających kryteria ROME II IBS udzieli świadomej zgody i przejdzie procedury przesiewowe. Pacjenci spełniający wymagania kwalifikacyjne zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup leczenia (otrzymają numer uczestnika). Po dwutygodniowym początkowym okresie obserwacji i ponownym potwierdzeniu kwalifikowalności, uczestnikom zostanie przydzielona wystarczająca ilość badanego leku do samodzielnego podania dziennej dawki 25 mg CHT lub placebo przez 4 tygodnie. Po wizycie w klinice w 4. tygodniu nastąpi czterotygodniowy okres obserwacji bez leczenia. Dniem randomizacji będzie wizyta w tygodniu -2, a rozpoczęcie leczenia w ramach badania nastąpi podczas wizyty w badaniu w tygodniu 0.

W trakcie badania zostaną wykorzystane następujące narzędzia (i ocenione zostaną zmienne): dzienniczek pacjenta (w celu udokumentowania jednocześnie przyjmowanych leków i towarzyszących zmian w lekach oraz zdarzeń niepożądanych) kwestionariusz IBS-36 (w celu oceny wywołanych leczeniem zmian w IBS ocena jakości życia) oraz 6-punktowa skala Likerta do oceny nasilenia objawów IBS. To narzędzie zostało opracowane specjalnie na potrzeby tego badania, częściowo w oparciu o podobne skale w opublikowanej literaturze.

To badanie wczesnej fazy jest dobrze zaprojektowane, aby zbadać bezpieczeństwo i tolerancję HCT oraz uzyskać statystycznie istotne dane dotyczące skuteczności. Wybrana populacja jest wystarczająco duża, aby wykryć klinicznie istotną różnicę w odpowiedzi między aktywnym badanym lekiem a ramionami placebo. Uzasadnienie tego projektu na tak wczesnym etapie rozwoju opiera się na zaleceniach FDA dotyczących badań klinicznych I fazy botanicznych substancji leczniczych.