Combinatie kruidentherapie (CHT) versus placebo bij patiënten met het prikkelbaredarmsyndroom (PDS)

Achtergrond:

IBS (Prikkelbare Darm Syndroom) is een aandoening van de motiliteit van het gehele maagdarmkanaal die krampen, buikpijn, constipatie en/of diarree veroorzaakt en soms slijm bij de stoelgang veroorzaakt. Bij de meeste mensen met IBS is het maagdarmkanaal zeer gevoelig voor veel prikkels, waaronder voeding en uitzetting van gas. Voedingsverdachten zijn vetrijke of andere calorierijke maaltijden, zuivelproducten, tarwe, citrusvruchten, koffie en thee die spasmen van de dikke darmspier kunnen veroorzaken. Tijdens een episode worden de samentrekkingen van het maagdarmkanaal sterker en frequenter, en de resulterende snelle motiliteit kan leiden tot diarree. Wanneer de motiliteit van de dikke darm verminderd is, komt de stoelgang niet regelmatig voor, wat resulteert in obstipatie. Kramp lijkt te worden veroorzaakt door sterke samentrekkingen en verhoogde gevoeligheid van pijnreceptoren in de dikke darm. IBS kan worden veroorzaakt of geïntensiveerd door stress als gevolg van communicatie tussen het centrale zenuwstelsel en het zenuwstelsel van de dunne en dikke darm. Dit wordt soms een hersen-darmverbinding genoemd en wordt ondersteund door inspectie van elektro-encefalogram (EEG)-sporen die een significant grotere EEG-afwijking vertoonden bij IBS-patiënten (29,2%) dan bij controles (4,2%) [p<0,02]. De mate van afwijking was alleen positief gecorreleerd met colonmotiliteit bij PDS-patiënten (p<0,05) waardoor de auteurs konden concluderen dat er een elektrofysiologische hersen-darminteractie is bij IBS.

IBS kan veel van zijn patiënten groot lichamelijk ongemak en schaamte bezorgen, maar is niet levensbedreigend.

Er is momenteel geen consensus over een organische oorzaak van dit syndroom en bij lichamelijk onderzoek lijken er over het algemeen geen tekenen van ziekte te zijn, behalve gevoeligheid van de dikke darm. De diagnose is symptoomgebaseerd, meestal door identificatie van de ROME II-criteria voor IBS. Deze criteria die wereldwijd door clinici en onderzoekers zijn aanvaard als de standaard voor de diagnose van IBS zijn als volgt: Ten minste 12 weken, die niet opeenvolgend hoeven te zijn, in de voorgaande 12 maanden van buikklachten of pijn met twee van de volgende drie kenmerken:

• Opgelucht met ontlasting; en/of
• Begin geassocieerd met een verandering in de frequentie van ontlasting; en/of
• Begin geassocieerd met een verandering in vorm (uiterlijk) van ontlasting.

Bovendien ondersteunen de volgende symptomen cumulatief de diagnose van IBS:

• Abnormale ontlastingsfrequentie (voor onderzoeksdoeleinden kan "abnormaal" worden gedefinieerd als >3/dag en <3/week);
• Abnormale vorm van ontlasting (klonterige/harde of dunne/waterige ontlasting);
• Abnormale stoelgang (overbelasting, aandrang of gevoel van onvolledige ontlasting);
• Doorgang van slijm;
• Opgeblazen gevoel of gevoel van opgezette buik.

De prevalentie van IBS in 1998 in de VS was ongeveer 5.700 gevallen per 100.000 personen, met een veel hoger percentage bij blanken dan bij Hispanics of Afro-Amerikanen. De totale directe kosten van IBS, inclusief de kosten van het gebruik van intramurale en poliklinische gezondheidsdiensten en voorgeschreven medicatie, bedroegen in 1998 in de VS meer dan $ 1,6 miljard per jaar, terwijl de indirecte kosten, voornamelijk ziekteverzuim, worden geschat op meer dan $ 20 miljard. (1 AGA: De last van gastro-intestinale aandoeningen) IBS wordt voornamelijk behandeld in het kantoor van de arts, waarbij patiëntenvoorlichting, verzekering en/of aanpassingen van het dieet en levensstijl de regel zijn voor milde gevallen, maar in meer gematigde gevallen worden receptgeneesmiddelen aangeboden. Voorgeschreven therapie voor deze patiënten valt over het algemeen onder twee categorieën: geneesmiddelen die de darmfysiologie beïnvloeden en psychologische behandeling. Zeer ernstige gevallen kunnen worden behandeld met centraal werkende middelen (d.w.z. tricyclische antidepressiva [TCA's] of selectieve serotonineheropnameremmers) samen met psychologische methoden.

Tot de medicijnen die over het algemeen worden gebruikt om de darmfysiologie of buikpijn te beïnvloeden, behoren krampstillers, tricyclische antidepressiva (TCA's), loperamide, colestyramine (voor patiënten met cholecystectomie of die mogelijk idiopathische galzuurmalabsorptie hebben) en serotonerge middelen (5-HT3-receptorantagonisten en 5-HT3-receptorantagonisten en 5-HT3-receptorantagonisten). HT4-receptoragonisten). Deze middelen tonen relatief succes bij het verbeteren van alleen individuele symptomen en zijn alleen effectief bij specifieke subgroepen van patiënten (bijv. voor diarree-overheersende, maar niet voor constipatie-overheersende IBS, of vice versa). Vanwege de heterogeniteit van IBS kan een effectieve therapie voor de een vaak leiden tot verslechtering van de ander. Zo veroorzaakt Alosetron, een uitgebreid bestudeerde 5-HT3-antagonist die statistisch significante verbetering heeft laten zien bij vrouwen met IBS die overheerst door diarree, constipatie bij 20-30% van de patiënten, en er is geen duidelijk bewijs van een voordeel voor mannen.

Er zijn veel bekende bijwerkingen van anticholinergische antispasmodica en TCA's, zoals: hoofdpijn, droge mond, hoesten, wazig zien, constipatie, dysurie; orthostatische hypotensie; tachycardie, verminderd libido; erectiestoornissen; verhoogde gevoeligheid voor de zon; gewichtstoename; sedatie, meer zweten. Bijwerkingen van loperamide zijn: buikpijn, misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel, constipatie, droge mond, slaperigheid of duizeligheid, en van cholestyramine is bekend dat het constipatie, brandend maagzuur, indigestie, misselijkheid, braken en maagpijn veroorzaakt, en het heeft tumoren veroorzaakt bij dieren studeert. Deze profielen suggereren de behoefte aan een veiligere, beter verdraagbare en uitgebreidere therapie voor IBS.

Psychologische behandelingen worden gestart wanneer de symptomen ernstig genoeg zijn om de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te schaden. Er kan ook doorverwezen worden naar de geestelijke gezondheidszorg voor de behandeling van geassocieerde psychiatrische stoornissen zoals ernstige depressie. Deze methoden omvatten cognitieve gedragstherapie, dynamische (interpersoonlijke) psychotherapie, hypnose en stressbeheersing/ontspanning. Hoewel met deze therapeutische methoden voordeel is gezien bij het verlichten van buikpijn, diarree en angst, is constipatie niet verbeterd en is het effect op verschillende subgroepen van patiënten niet onderzocht. (4 AGA Med Pos Stat)

CHT:

Sommige botanische therapieën, met name combinatietherapieën, zijn getest voor de behandeling van IBS met positieve resultaten. STW 5 (9 plantenextracten) en STW 5-II (6 plantenextracten) waren na 4 weken therapie significant beter dan placebo wat betreft het verminderen van buikpijn en IBS-symptomen.

Bovendien is aangetoond dat verschillende botanische therapieën in verschillende mate effectief zijn voor het verlichten van symptomen en voor een verbeterde kwaliteit van leven bij niet-zweren en functionele dyspepsie (een aandoening vergelijkbaar met IBS). Deze omvatten de volgende therapieën die zijn getest in onderzoeken die een beoordeling van meer dan drie hebben gekregen in de Jadad-score (een gevalideerd instrument met een score van 0-5 voor beoordeling van de kwaliteit van klinische onderzoeken): stinkende gouwe-extract, kurkuma-, pepermunt- en karwijolie, Iberogast (pepermuntblaadjes, karwijfruit, met of zonder bitter snoepje, plukfruit, zoethoutwortel, citroenmelisseblaadjes, engelwortel, stinkende gouwe kruiden, mariadistelfruit en kamillebloemen), pepermunt & karwij & alsem & venkel, pepermuntolie en gemberextract, artisjokbladextract en vele anderen met lagere Jadad-scores.

Een aantal kruiden is ook met succes gebruikt bij PDS. Deze omvatten pepermuntolie (enterisch gecoat), artisjokbladextract en Chinese kruidengeneeskunde.

De actieve ingrediënten van CHT worden al eeuwenlang in de volksgeneeskunde gebruikt voor de behandeling van gastro-intestinale aandoeningen en zijn goedgekeurd door het Israëlische ministerie van Volksgezondheid voor marketing en distributie via de apotheek. Een dosistoxiciteitstest uitgevoerd bij ratten toonde een niveau waarbij geen nadelig effect werd waargenomen bij mannelijke ratten bij doses die veel hoger waren dan de dosis die in dit onderzoek werd gebruikt (gemeten per kg lichaamsgewicht).

Gezien het etnisch-farmacologische en preklinische bewijs voor werkzaamheid in een breed scala van aandoeningen en veiligheid van het belangrijkste actieve ingrediënt, hebben wij, de onderzoekers van Hadassah Medical Organization, besloten een klinisch ontwikkelingsplan op te stellen gericht op het onderzoek van de gastro-intestinale beschermende werking. en andere therapeutische eigenschappen en veiligheid van het belangrijkste actieve ingrediënt. De eerste studie is de hierin beschreven werkzaamheidsproef.

Reden voor het onderzoek:

HCT is een nieuwe combinatie van een botanisch geneesmiddel dat van waarde belooft te zijn bij de behandeling van verschillende pathologieën van het maagdarmkanaal, vanwege de veronderstelde "gastroprotectieve" en/of "gastrosynchrone" eigenschappen. Om deze hypothese te testen, zal een eenmaal daagse orale dosis HCT zelf worden toegediend aan patiënten met IBS. De gebruikte dosis wordt verondersteld uitzonderlijk veilig te zijn en is 37 keer lager dan de standaard dagelijkse dosis.

STUDIE DOELSTELLING:

Om de veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit te bepalen van 25 mg HCT per dag (20 mg belangrijkste actieve ingrediënt) in vergelijking met placebo bij proefpersonen met ROME II IBS-criteria.

Basisontwerpkenmerken en grondgedachte:

Dit wordt een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie met parallelle groepen om de veiligheid en werkzaamheid van CHT te beoordelen. 100 proefpersonen met ROME II-criteria IBS zullen geïnformeerde toestemming geven en screeningprocedures ondergaan. Proefpersonen die aan de geschiktheidseisen voldoen, worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsarmen (krijgen een proefpersoonnummer). Na een baseline-observatieperiode van twee weken en opnieuw bevestigde geschiktheid, krijgen proefpersonen voldoende onderzoeksgeneesmiddel toegewezen voor zelftoediening van een dagelijkse dosis van 25 mg CHT of placebo gedurende 4 weken. Het bezoek aan de kliniek in week 4 wordt gevolgd door een follow-upperiode van vier weken zonder behandeling. De dag van randomisatie is het bezoek van week -2 en de start van de studiebehandeling zal zijn tijdens het studiebezoek van week 0.

Gedurende het hele onderzoek zullen de volgende hulpmiddelen worden gebruikt (en variabelen worden beoordeeld): een proefpersonendagboek (voor documentatie van gelijktijdige medicatie en gelijktijdige medicatieveranderingen en bijwerkingen) de IBS-36-vragenlijst (voor beoordeling van door behandeling veroorzaakte veranderingen in de IBS-specifieke Quality of Life-score), en een 6-punts Likert-schaal voor het scoren van de ernst van IBS-symptomen. Deze tool is speciaal voor dit onderzoek ontwikkeld, deels gebaseerd op vergelijkbare schalen in de gepubliceerde literatuur.

Deze studie in de vroege fase is goed opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid van HCT te onderzoeken en om statistisch significante werkzaamheidsgegevens te verkrijgen. De gekozen populatie is groot genoeg om een ​​klinisch significant verschil in respons tussen het actieve onderzoeksgeneesmiddel en de placeboarmen te detecteren. De grondgedachte voor dit ontwerp in zo'n vroeg ontwikkelingsstadium is gebaseerd op de aanbevelingen van de FDA voor fase I klinische studies van botanische geneesmiddelen.