Kombinationskräutertherapie (CHT) versus Placebo bei Patienten mit Reizdarmsyndrom (IBS)

Hintergrund:

IBS (Reizdarmsyndrom) ist eine Störung der Beweglichkeit des gesamten Magen-Darm-Trakts, die Krämpfe, Bauchschmerzen, Verstopfung und/oder Durchfall und manchmal Schleimabgang beim Stuhlgang hervorruft. Bei den meisten Menschen mit IBS reagiert der Magen-Darm-Trakt sehr empfindlich auf viele Reize, einschließlich Ernährung und Blähungen. Zu den ernährungsbedingten Verdächtigen gehören fettreiche oder andere kalorienreiche Mahlzeiten, Milchprodukte, Weizen, Zitrusfrüchte, Kaffee und Tee, die Krämpfe des Dickdarmmuskels auslösen können. Während einer Episode werden die Kontraktionen des Magen-Darm-Trakts stärker und häufiger, und die daraus resultierende schnelle Beweglichkeit kann zu Durchfall führen. Wenn die Dickdarmmotilität reduziert ist, findet der Stuhlgang nicht regelmäßig statt, was zu Verstopfung führt. Krämpfe scheinen durch starke Kontraktionen und erhöhte Empfindlichkeit von Schmerzrezeptoren im Dickdarm induziert zu werden. Reizdarmsyndrom kann durch Stress aufgrund von Kommunikationen zwischen dem Zentralnervensystem und dem Nervensystem des Dünn- und Dickdarms ausgelöst oder verstärkt werden. Dies wird manchmal als Gehirn-Darm-Verbindung bezeichnet und wird durch die Untersuchung von Elektroenzephalogramm (EEG)-Spuren gestützt, die bei IBS-Patienten (29,2 %) eine signifikant größere EEG-Abnormalität zeigten als bei Kontrollen (4,2 %) [p < 0,02]. Der Grad der Anomalie war nur bei IBS-Patienten positiv mit der Kolonmotilität korreliert (p < 0,05) Dies erlaubt den Autoren den Schluss, dass es bei IBS eine elektrophysiologische Gehirn-Darm-Interaktion gibt.

IBS kann vielen Betroffenen große körperliche Beschwerden und Verlegenheit bereiten, ist aber nicht lebensbedrohlich.

Es besteht derzeit kein Konsens über eine organische Ursache dieses Syndroms, und bei der körperlichen Untersuchung scheint es im Allgemeinen keine Anzeichen einer Krankheit zu geben, außer einer Empfindlichkeit über dem Dickdarm. Die Diagnose ist symptombasiert, in der Regel durch Identifizierung der ROME-II-Kriterien für IBS. Diese Kriterien, die weltweit von Klinikern und Forschern als Standard für die IBS-Diagnose akzeptiert wurden, lauten wie folgt: Mindestens 12 Wochen, die nicht zusammenhängend sein müssen, in den vorangegangenen 12 Monaten mit Bauchbeschwerden oder -schmerzen, die zwei von drei Merkmalen aufweisen:

• Erleichtert durch Stuhlgang; und/oder
• Beginn im Zusammenhang mit einer Änderung der Stuhlfrequenz; und/oder
• Beginn im Zusammenhang mit einer Veränderung der Form (Aussehen) des Stuhls.

Darüber hinaus unterstützen die folgenden Symptome kumulativ die Diagnose von IBS:

• Abnormale Stuhlfrequenz (für Forschungszwecke kann „abnormal“ als >3/Tag und <3/Woche definiert werden);
• Abnorme Stuhlform (klumpiger/harter oder lockerer/wässriger Stuhl);
• Abnormaler Stuhlgang (Anstrengung, Dringlichkeit oder Gefühl einer unvollständigen Entleerung);
• Schleimabgang;
• Blähungen oder Völlegefühl.

Die Prävalenzrate von IBS lag 1998 in den USA bei ungefähr 5.700 Fällen pro 100.000 Personen, mit einer viel höheren Rate bei Kaukasiern als bei Hispanics oder Afroamerikanern. Die gesamten direkten Kosten von Reizdarmsyndrom, einschließlich der Kosten für die Inanspruchnahme stationärer und ambulanter Gesundheitsdienste und verschreibungspflichtiger Medikamente, beliefen sich 1998 in den USA auf jährlich mehr als 1,6 Milliarden US-Dollar, während die indirekten Kosten, hauptsächlich Fehlzeiten am Arbeitsplatz, auf über 20 Milliarden US-Dollar geschätzt werden. (1 AGA: Die Belastung durch Magen-Darm-Erkrankungen) IBS wird hauptsächlich in der Arztpraxis behandelt, wobei Patientenaufklärung, Versicherung und/oder Ernährungs- und Lebensstiländerungen die Regel für leichte Fälle sind, aber verschreibungspflichtige Medikamente in moderateren Fällen angeboten werden. Die verschreibungspflichtige Therapie für diese Patienten fällt im Allgemeinen unter zwei Kategorien – Medikamente, die die Darmphysiologie beeinflussen, und psychologische Behandlung. Sehr schwere Fälle können mit zentral wirkenden Mitteln (d. h. trizyklischen Antidepressiva [TCAs] oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern) zusammen mit psychologischen Methoden behandelt werden.

Zu den Medikamenten, die im Allgemeinen verwendet werden, um die Darmphysiologie oder Bauchschmerzen zu beeinflussen, gehören Antispasmodika, trizyklische Antidepressiva (TCAs), Loperamid, Cholestyramin (für Patienten mit Cholezystektomie oder Patienten mit idiopathischer Gallensäure-Malabsorption) und serotonerge Mittel (5-HT3-Rezeptorantagonisten und 5-HT3-Rezeptorantagonisten). HT4-Rezeptoragonisten). Diese Mittel zeigen nur relativen Erfolg bei der Verbesserung einzelner Symptome und sind nur in bestimmten Untergruppen von Patienten wirksam (z. B. bei IBS mit vorherrschendem Durchfall, aber nicht mit vorherrschender Verstopfung oder umgekehrt). Aufgrund der Heterogenität von Reizdarmsyndrom kann eine wirksame Therapie bei einem häufig zu einer Verschlechterung bei einem anderen führen. Zum Beispiel verursacht Alosetron, ein umfassend untersuchter 5-HT3-Antagonist, der eine statistisch signifikante Verbesserung bei Frauen mit IBS mit vorherrschendem Durchfall gezeigt hat, bei 20-30 % der Patienten Verstopfung, und es gab keinen klaren Beweis für einen Nutzen für Männer.

Es gibt viele bekannte Nebenwirkungen von anticholinergen Antispasmodika und TCAs, wie z. B.: Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Husten, verschwommenes Sehen, Verstopfung, Dysurie; posturale Hypotonie; Tachykardie, verminderte Libido; Erektionsversagen; erhöhte Sonnenempfindlichkeit; Gewichtszunahme; Sedierung, vermehrtes Schwitzen. Zu den Nebenwirkungen von Loperamid gehören: Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Verstopfung, trockener Mund, Schläfrigkeit oder Schwindel, und Cholestyramin ist dafür bekannt, Verstopfung, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen zu verursachen und hat bei Tieren Tumore verursacht Studien. Diese Profile deuten auf die Notwendigkeit einer sichereren, verträglicheren und umfassenderen Therapie für IBS hin.

Psychologische Behandlungen werden eingeleitet, wenn die Symptome stark genug sind, um die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu beeinträchtigen. Eine Überweisung zur psychischen Gesundheit kann auch zur Behandlung assoziierter psychiatrischer Störungen wie einer schweren Depression erfolgen. Diese Methoden umfassen kognitive Verhaltenstherapie, dynamische (zwischenmenschliche) Psychotherapie, Hypnose und Stressbewältigung/-entspannung. Obwohl mit diesen therapeutischen Methoden ein Nutzen bei der Linderung von Bauchschmerzen, Durchfall und Angstzuständen festgestellt wurde, wurde die Verstopfung nicht verbessert, und die Wirkung auf verschiedene Untergruppen von Patienten wurde nicht untersucht. (4 AGA Med Pos Stat)

CHT:

Einige botanische Therapien, insbesondere Kombinationstherapien, wurden mit positiven Ergebnissen zur Behandlung von IBS getestet. STW 5 (9 Pflanzenextrakte) und STW 5-II (6 Pflanzenextrakte) waren signifikant besser als Placebo bei der Verringerung von Bauchschmerzen und IBS-Symptomen nach 4-wöchiger Therapie.

Darüber hinaus haben sich verschiedene botanische Therapien in unterschiedlichem Maße als wirksam zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität bei Nicht-Geschwüren und funktioneller Dyspepsie (einem Zustand ähnlich dem Reizdarmsyndrom) erwiesen. Dazu gehören die folgenden in Studien getesteten Therapien, die im Jadad-Score (einem validierten Instrument mit einer Bewertung von 0-5 zur Bewertung der Qualität klinischer Studien) eine Bewertung von über drei erhalten haben: Schöllkrautextrakt, Kurkuma-, Pfefferminz- und Kümmelöle, Iberogast (Pfefferminzblätter, Kümmel, mit oder ohne bittere Zuckerbüschelfrucht, Süßholzwurzel, Melissenblätter, Angelikawurzel, Schöllkraut, Mariendistelfrucht und Kamillenblüten), Pfefferminze & Kümmel & Wermut & Fenchel, Pfefferminzöl und Ingwerextrakt, Artischockenblattextrakt u viele andere mit niedrigeren Jadad-Score-Bewertungen.

Eine Reihe von Kräutern wurde auch erfolgreich bei Reizdarmsyndrom eingesetzt. Dazu gehören Pfefferminzöl (magensaftresistent beschichtet), Artischockenblattextrakt und chinesische Kräutermedizin.

Die Wirkstoffe von CHT werden in der Volksmedizin seit vielen Jahrhunderten zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen eingesetzt und sind vom israelischen Gesundheitsministerium für die Vermarktung und den Vertrieb über die Apotheke zugelassen. Ein an Ratten durchgeführter Dosis-Toxizitätstest zeigte bei männlichen Ratten bei Dosen, die viel höher waren als die in dieser Studie verwendete Dosis (gemessen pro kg Körpermasse), eine Konzentration ohne beobachtete Nebenwirkungen.

In Anbetracht der ethnopharmakologischen und präklinischen Beweise für die Wirksamkeit bei einem breiten Spektrum von Erkrankungen und die Sicherheit des Hauptwirkstoffs haben wir, die Forscher der Hadassah Medical Organization, beschlossen, einen klinischen Entwicklungsplan zu starten, der auf die Untersuchung des Magen-Darm-Schutzes ausgerichtet ist und andere therapeutische Eigenschaften und Sicherheit des Hauptwirkstoffs. Die erste Studie ist die hier beschriebene Wirksamkeitsstudie.

Begründung der Studie:

HCT ist eine neue botanische Wirkstoffkombination, die aufgrund ihrer angenommenen "gastroprotektiven" und/oder "gastrosynchronen" Eigenschaften bei der Behandlung verschiedener Pathologien des Gastrointestinaltrakts von Wert zu sein verspricht. Um diese Hypothese zu testen, wird Patienten mit Reizdarmsyndrom eine einmal tägliche orale Dosis HCT selbst verabreicht. Die verwendete Dosis gilt als außergewöhnlich sicher und ist 37-mal niedriger als die Standard-Tagesdosis.

STUDIENZIEL:

Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von 25 mg HCT pro Tag (20 mg Hauptwirkstoff) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit ROME-II-IBS-Kriterien.

Grundlegende Konstruktionsmerkmale und Begründung:

Dies wird eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Parallelgruppenstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CHT sein. 100 Probanden mit ROME-II-Kriterien IBS werden eine Einverständniserklärung abgeben und sich einem Screening-Verfahren unterziehen. Probanden, die die Eignungsvoraussetzungen erfüllen, werden randomisiert einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt (erhalten eine Probandennummer). Nach einer zweiwöchigen Beobachtungsphase zu Studienbeginn und einer erneut bestätigten Eignung wird den Probanden ausreichend Studienmedikament für die Selbstverabreichung einer Tagesdosis von 25 mg CHT oder Placebo für 4 Wochen zugeteilt. Auf den Klinikbesuch in Woche 4 folgt eine vierwöchige Nachbeobachtungszeit ohne Behandlung. Der Tag der Randomisierung ist der Besuch in Woche -2, und der Beginn der Studienbehandlung ist der Studienbesuch in Woche 0.

Während der gesamten Studie werden die folgenden Instrumente verwendet (und Variablen bewertet): ein Probandentagebuch (zur Dokumentation von Begleitmedikationen und begleitenden Medikationsveränderungen und unerwünschten Ereignissen) der IBS-36-Fragebogen (zur Bewertung von behandlungsinduzierten Veränderungen in der IBS-spezifischen Lebensqualitäts-Score) und eine 6-Punkte-Likert-Skala für die Bewertung der Schwere der IBS-Symptome. Dieses Tool wurde speziell für diese Studie entwickelt und basiert zum Teil auf ähnlichen Skalen in der veröffentlichten Literatur.

Diese Frühphasenstudie ist gut konzipiert, um die Sicherheit und Verträglichkeit von HCT zu untersuchen und statistisch signifikante Daten zur Wirksamkeit zu gewinnen. Die ausgewählte Population ist groß genug, um einen klinisch signifikanten Unterschied im Ansprechen zwischen dem aktiven Studienmedikament und den Placebo-Armen festzustellen. Die Begründung für dieses Design in einem so frühen Entwicklungsstadium basiert auf den Empfehlungen der FDA für klinische Phase-I-Studien mit botanischen Arzneimittelsubstanzen.