Hippocampusvolum hos unge pasienter med alvorlig depresjon før og etter kombinert antidepressiv terapi (COATS)

Bakgrunnsinformasjon

Kombinasjon av antidepressiva er en veletablert medisinsk prosedyre for behandling av terapirefraktær depresjon, som også kan brukes med hell under ikke-refraktære forhold. Målet med studien er å teste denne hypotesen. Alle deltakere skal behandles med Remergil Soltab®, et beroligende antidepressivum som inneholder mirtazapin. I et dobbeltblindt, parallellgruppedesign blir alle deltakerne behandlet med enten Trevilor® retard, et antidepressivum av klassen selektive-serotonin-noradrenalin-reopptakshemmere som inneholder venlafaksin eller placebo.

Spesielt i behandlingen av terapiresistent depresjon er forsterknings- og kombinasjonsstrategier mye brukt (Demling og Frieling 2004).

Det finnes bare begrensede data om effekt og sikkerhet ved kombinasjon av antidepressiva: Carpenter et al. har vist at tilleggsbruk av mirtazapin lagt til det tidligere brukte antidepressiva (for det meste SSRI) var mer effektivt enn placebo (Carpenter et al 2002). Devarajan og Dursun rapporterer om en mer effektiv antidepressiv terapi med kombinasjonen av citalopram og reboxetin (Devarajan og Dursun 2000). Rubio et al. fant kombinasjonen av reboksetin, SSRI eller venlafaksin og mirtazapin effektiv (Rubio et al 2004). Smith et al. rapportere færre bivirkninger ved bruk av venlafaksin når det kombineres med mirtazapin.

Alle nevnte studier ble utført i behandlingsresistent depresjon. Bare studien av Carpenter et al. ble gjort i en randomisert, kontrollert, dobbeltblind design. Det finnes ingen data om effekt og sikkerhet ved kombinert bruk av antidepressiva som primærbehandling av depresjon.

Pallanti et al. kunne vise at kombinasjonen av SSRI og mirtazapin fører til en tidligere inntreden av terapeutiske effekter ved OCD (Pallanti et al 2004).

Det finnes lite bevis på fordelene med kombinert bruk av antidepressiva ved depresjon. Kombinasjon av antidepressiva viste seg imidlertid å være effektiv og trygg ved behandlingsresistent depresjon. Alle brukte antidepressiva har bivirkninger (se "Fachinformasjon" for ytterligere detaljer). Legemiddel-legemiddelinteraksjoner er ikke beskrevet for legemidlene som ble brukt i forsøket. En risikopotensering virker derfor lite sannsynlig.

Administrasjonsvei:

Venlafaksin og placebo administreres oralt, den vanlige administreringsmåten for antidepressive legemidler. Kun Remergil Soltab® administreres med en smeltetablett. Denne måten å administrere mirtazapin på har vist seg å være effektiv.

Dosering:

Alle deltakere skal behandles med Remergil Soltab® 45mg, den høyeste dosen av lisensen i Tyskland.

Trevilor® retard vil bli brukt 300mg/d. Det er lisensiert for 375 mg/d, men av praktiske årsaker, spesielt blendende prosedyrer, vil den beskjedne lavere dosen bli underholdt.

Doseringsregime:

Remergil®-medisinering starter med 15 mg i to dager etter randomisering. På dag 3 og 4 brukes 30 mg. Fra dag 5 brukes 45 mg.

I Trevilor®-gruppen starter behandlingen med 150mg de første tre dagene, deretter brukes 300mg.

Fra og med dag 4 behandles begge gruppene med to kapsler av blindet studiemedisin.

Behandlingsperiode:

Alle pasienter behandles i 12 uker på en dobbeltblind måte.

Forsøket vil bli utført i samsvar med denne protokollen, retningslinjene for god klinisk praksis (CPMP/ICH/135/95) og gjeldende regulatoriske krav, nemlig den tyske loven om legemidler (AMG).

Deltakere:

160 deltakere, både kvinner og menn, skal rekrutteres ved innleggelse på åpne avdelinger ved Institutt for psykiatri og psykoterapi, Universitätsklinikum Erlangen. Deltakerne må lide av depressiv lidelse og må være 18-65 år.

Behandling av emner

Etter screening og inkludering i forsøket, stoppes all tidligere psykofarmakologisk medisinering og vaskes ut. Hvordan dosereduksjon og seponering gjøres vil avgjøres individuelt. Utvaskingsfasen bør ikke overstige 5-7 dager. Bruk av irreversible hemmere av monoaminoksidase (MAOI) i løpet av 14 dager før screening er et eksklusjonskriterium, da en utvaskingsperiode på 14 dager ikke er egnet for studien. Etter utvaskingen blir pasientene randomisert i to grupper:

1. VENLA - Deltakere som får Trevilor®retard 150 mg i en blind kapsel. I tre dager administreres en kapsel, deretter administreres to kapsler, som representerer en dose på 300 mg/d.
2. CONT – Deltakere som får placebokapsler. I tre dager gis en kapsel, deretter gis to kapsler.

Alle deltakere får Remergil Soltab® fra og med 15 mg i to dager, 30 mg for dag 3 og 4 og 45 mg fra dag 5

Medisiner tillatt under forsøket: all ikke-psykiatrisk medisin, lorazepam og pipamperon.

Medisinering ikke tillatt: Andre antidepressiva enn studiemedisinen, andre nevroleptika enn pipamperon, annet beroligende middel enn lorazepam. Medisinering med kjente interaksjoner med studiemedisinen (i henhold til SPC).

All medisinering er tillatt før utvaskingsperioden for forsøket med unntak av irreversible MAO-hemmere (MAO-hemmere).

Medisinering tillatt etter utprøving: All medisinering er tillatt etter utprøving. Bruk av MAO-hemmere og andre monoaminerge stoffer bør ikke startes tidligere enn 14 dager etter avsluttet inntak av studiemedisin.

Vurdering av effektivitet

Effekten vurderes ved hjelp av ulike psykometriske skalaer enten fylt ut av deltakeren eller etterforskeren. Skalaer som skal brukes er BDI, BAI, BSI, PSQuI som spørreskjemaer fylt ut av deltakeren og CGI, MADR-S, HAM-D og HAM-A som vurderingsskalaer fylt ut av etterforskeren. I løpet av den første uken og uke 13 oppnås et kranialt magnetisk resonansbilde for å vurdere morfologiske endringer i hjernen.

Under de ukentlige besøkene blir BDI, BAI, CGI, HAM-D, HAM-A og MADR-S underholdt. BSI og PSQuI blir underholdt ved screening, besøk 4, besøk 8, besøk 12 og besøk 13. (se også vedlagt flytskjema og 16 Supplement A for ytterligere detaljer).