Hippocampusvolumen bei jungen Patienten mit Major Depression vor und nach einer kombinierten antidepressiven Therapie (COATS)

Hintergrundinformation

Die Kombination von Antidepressiva ist ein etabliertes medizinisches Verfahren zur Behandlung therapierefraktärer Depressionen, das auch unter nicht-refraktären Bedingungen erfolgreich angewendet werden kann. Ziel der Studie ist es, diese Hypothese zu überprüfen. Alle Teilnehmer sollen mit Remergil Soltab® behandelt werden, einem sedierenden Antidepressivum, das Mirtazapin enthält. In einem doppelblinden Parallelgruppendesign werden alle Teilnehmer entweder mit Trevilor® retard, einem Antidepressivum aus der Klasse der selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, das Venlafaxin enthält, oder mit Placebo behandelt.

Insbesondere in der Behandlung therapieresistenter Depressionen sind Augmentations- und Kombinationsstrategien weit verbreitet (Demling und Frieling 2004).

Zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination von Antidepressiva liegen nur begrenzte Daten vor: Carpenter et al. haben gezeigt, dass die zusätzliche Anwendung von Mirtazapin zusätzlich zu den zuvor verwendeten Antidepressiva (meistens SSRIs) wirksamer war als Placebo (Carpenter et al. 2002). Devarajan und Dursun berichten über eine effektivere antidepressive Therapie mit der Kombination von Citalopram und Reboxetin (Devarajan und Dursun 2000). Rubioet al. fanden die Kombination von Reboxetin, SSRI oder Venlafaxin und Mirtazapin wirksam (Rubio et al. 2004). Smithet al. berichten über weniger Nebenwirkungen der Verwendung von Venlafaxin in Kombination mit Mirtazapin.

Alle genannten Studien wurden bei behandlungsresistenter Depression durchgeführt. Lediglich die Studie von Carpenter et al. wurde in einem randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Design durchgeführt. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der kombinierten Anwendung von Antidepressiva als Primärtherapie der Depression vor.

Pallantiet al. konnten zeigen, dass die Kombination von SSRI und Mirtazapin zu einem früheren Einsetzen der therapeutischen Wirkung bei Zwangsstörungen führt (Pallanti et al. 2004).

Es gibt wenig Beweise für den Nutzen der kombinierten Anwendung von Antidepressiva bei Depressionen. Die Kombination von Antidepressiva erwies sich jedoch bei behandlungsresistenter Depression als wirksam und sicher. Alle verwendeten Antidepressiva haben Nebenwirkungen (weitere Details siehe Fachinformation). Arzneimittelwechselwirkungen wurden für die in der Studie verwendeten Arzneimittel nicht beschrieben. Eine Risikopotenzierung erscheint daher unwahrscheinlich.

Verabreichungsweg:

Venlafaxin und Placebo werden oral verabreicht, die übliche Verabreichungsform für Antidepressiva. Nur Remergil Soltab® wird mit einer Schmelztablette verabreicht. Diese Art der Verabreichung von Mirtazapin hat sich bewährt.

Dosierung:

Alle Teilnehmer sollen mit Remergil Soltab® 45mg, der höchsten Dosierung seiner Zulassung in Deutschland, behandelt werden.

Trevilor® retard wird mit 300 mg/Tag verwendet. Es ist für 375 mg/Tag zugelassen, aber aus Gründen der Praktikabilität, insbesondere bei Verblindungsverfahren, wird die geringfügig niedrigere Dosierung in Erwägung gezogen.

Dosierungsschema:

Die Medikation mit Remergil® beginnt mit 15 mg für zwei Tage nach der Randomisierung. An Tag 3 und 4 werden 30 mg verwendet. Ab dem 5. Tag werden 45 mg verwendet.

In der Trevilor®-Gruppe beginnt die Behandlung mit 150 mg für die ersten drei Tage, danach werden 300 mg verwendet.

Beginnend mit Tag 4 werden beide Gruppen mit zwei Kapseln der verblindeten Studienmedikation behandelt.

Behandlungsdauer:

Alle Patienten werden 12 Wochen lang doppelblind behandelt.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit diesem Protokoll, den Leitlinien für gute klinische Praxis (CPMP/ICH/135/95) und den geltenden regulatorischen Anforderungen, insbesondere dem deutschen Arzneimittelgesetz (AMG), durchgeführt.

Teilnehmer:

160 weibliche und männliche Teilnehmer sollen bei Aufnahme auf die offenen Stationen der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Erlangen rekrutiert werden. Die Teilnehmer müssen an einer depressiven Störung leiden und zwischen 18 und 65 Jahre alt sein.

Behandlung von Themen

Nach dem Screening und dem Einschluss in die Studie werden alle vorherigen psychopharmakologischen Medikamente abgesetzt und ausgewaschen. Wie Dosisreduktion und Beendigung erfolgen, wird individuell entschieden. Die Auswaschphase sollte 5-7 Tage nicht überschreiten. Die Anwendung von irreversiblen Hemmern der Monoaminoxidase (MAOI) während 14 Tagen vor dem Screening ist ein Ausschlusskriterium, da eine Auswaschphase von 14 Tagen für die Studie nicht geeignet ist. Nach dem Auswaschen werden die Patienten in zwei Gruppen randomisiert:

1. VENLA – Teilnehmer, die Trevilor®retard 150 mg in einer verblindeten Kapsel erhielten. Drei Tage lang wird eine Kapsel verabreicht, danach werden zwei Kapseln verabreicht, was einer Dosierung von 300 mg/Tag entspricht.
2. WEITER – Teilnehmer, die Placebo-Kapseln erhalten. Drei Tage lang wird eine Kapsel verabreicht, danach werden zwei Kapseln verabreicht.

Alle Teilnehmer erhalten Remergil Soltab®, beginnend mit 15 mg für zwei Tage, 30 mg für die Tage 3 und 4 und 45 mg ab Tag 5

Während der Studie erlaubte Medikamente: alle nicht-psychiatrischen Medikamente, Lorazepam und Pipamperon.

Medikation nicht erlaubt: Andere Antidepressiva als die Studienmedikation, andere Neuroleptika als Pipamperon, andere Beruhigungsmittel als Lorazepam. Medikation mit bekannten Wechselwirkungen mit der Studienmedikation (gemäß Fachinformation).

Alle Medikamente sind vor der Auswaschphase der Studie erlaubt, mit Ausnahme von irreversiblen MAO-Hemmern (MAOI).

Medikation nach der Studie erlaubt: Alle Medikamente sind nach der Studie erlaubt. Mit der Anwendung von MAOI und anderen monoaminergen Substanzen sollte frühestens 14 Tage nach Ende der Einnahme der Studienmedikation begonnen werden.

Bewertung der Wirksamkeit

Die Wirksamkeit wird anhand verschiedener psychometrischer Skalen bewertet, die entweder vom Teilnehmer oder vom Prüfarzt ausgefüllt werden. Zu verwendende Skalen sind BDI, BAI, BSI, PSQuI als vom Teilnehmer ausgefüllte Fragebögen und CGI, MADR-S, HAM-D und HAM-A als vom Untersucher ausgefüllte Bewertungsskalen. Während der ersten Woche und der 13. Woche wird ein kraniales Magnetresonanzbild angefertigt, um morphologische Veränderungen des Gehirns zu beurteilen.

Während der wöchentlichen Besuche werden BDI, BAI, CGI, HAM-D, HAM-A und MADR-S unterhalten. BSI und PSQuI werden bei Screening, Besuch 4, Besuch 8, Besuch 12 und Besuch 13 unterhalten (siehe auch das beigefügte Flussdiagramm und 16 Anhang A für weitere Einzelheiten).