Studie for å vurdere bunnkonsentrasjoner i stabil tilstand, sikkerhet og immunogenisitet til Abatacept etter subkutan (SC) administrering til personer med revmatoid artritt (RA)

Placebo komparator: Gruppe 1 (vekt < 60 kg)

Legemiddel: Abatacept eller placebo (både som IV og SC-løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 500 mg IV (Dag 1)/Abatacept 75 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Legemiddel: Abatacept eller placebo (både som IV og SC-løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 500 mg IV (Dag 1)/Abatacept 125 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Placebo komparator: Gruppe 2 (vekt < 60 kg)

Legemiddel: Abatacept eller placebo (både som IV og SC-løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 500 mg IV (Dag 1)/Abatacept 75 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Legemiddel: Abatacept eller placebo (både som IV og SC-løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 500 mg IV (Dag 1)/Abatacept 125 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Placebo komparator: Gruppe 3 (vekt 60-100 kg)

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 750 mg IV (Dag 1)/Abatacept 125 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 1000 mg IV (Dag 1)/Abatacept 125 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 1000 mg IV (Dag 1)/Abatacept 200 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Placebo komparator: Gruppe 4 (vekt > 100 kg)

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 750 mg IV (Dag 1)/Abatacept 125 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 1000 mg IV (Dag 1)/Abatacept 125 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 1000 mg IV (Dag 1)/Abatacept 200 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Placebo komparator: Gruppe 5 (vekt > 100 kg)

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 750 mg IV (Dag 1)/Abatacept 125 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 1000 mg IV (Dag 1)/Abatacept 125 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Legemiddel: Abatacept eller Placebo (både som IV og SC løsning)

Abatacept & Placebo som IV & SC løsning, IV/SC, Abatacept 1000 mg IV (Dag 1)/Abatacept 200 mg SC (en gang ukentlig i 12 uker) eller Placebo IV (Dag 1)/Placebo SC (en gang ukentlig i 12 uker) , 12 uker deretter langsiktig forlengelse (LTE).

Andre navn:

• Orencia

Eksperimentell: Abatacept

Langsiktig

Legemiddel: Abatacept

Oppløsning i ferdigfylte sprøyter, subkutant, 125 mg, ukentlig

Kortvarig periode: Steady-state bunnserumkonsentrasjon (Cmin) av Abatacept etter ukentlig subkutan dosering hos deltakere med aktiv revmatoid artritt som mottar sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDS)

Deltakerne mottok abatacept mens de også mottok DMARDS over en kortvarig (ST) 12 ukers periode. For å eliminere bidrag fra IV-belastningsdosen av abatacept i løpet av korttidsstudieperioden, ble Cmin-verdier valgt fra dag 71 til 85, da bidraget fra IV var ubetydelig. Minimum bunnkonsentrasjon av abatacept i serum (Cmin) ble målt i mikrogram/milliliter (µg/ml). Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Antall deltakere med uønskede hendelser (AE), alvorlige bivirkninger (SAE), dødsfall, seponeringer på grunn av uønskede hendelser rapportert i løpet av den variable doseringsfasen av langtidsperioden (LTE)

AE under variabel dosefase av LTE + 56 dager etter siste dose i variabel dosefase eller start av fastdosefase, avhengig av hva som kom først; inkluderer dødsfall rapportert under den variable dosefasen, inkludert de som skjedde mer enn 56 dager etter siste dose. Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versjon: 15.1. AE = ethvert nytt ugunstig symptom, tegn eller sykdom eller forverring av en eksisterende tilstand som kanskje ikke har en årsakssammenheng med behandling. SAE = medisinsk hendelse som ved enhver dose resulterer i død, vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet, eller narkotikaavhengighet/misbruk; er livstruende, en viktig medisinsk hendelse, eller en medfødt anomali/fødselsdefekt; eller krever eller forlenger sykehusinnleggelse (inkludert sykehusinnleggelser for elektive kirurgiske prosedyrer). Behandlingsrelatert=har et sikkert, sannsynlig, mulig eller manglende forhold til studiemedisin. Data presentert etter behandling deltakeren ble randomisert til og ikke hva de faktisk mottok.

Antall deltakere med forhåndsspesifiserte bivirkninger av spesiell interesse i den variable doseringsfasen av langtidsforlengelse (LTE)

LTE-periode med variabel abataceptdosering som starter på dag 85 og fortsetter til dag 533 da LTE fast dosering startet. Bivirkninger av spesiell interesse: infeksjon og/eller angrep; neoplasmer (maligne); forhåndsspesifisert autoimmun lidelse; infusjonelle bivirkninger (peri-infusjonelle: forhåndsspesifiserte bivirkninger som oppstår i løpet av de første 24 timene (timer) etter start av IV-belastningsdosen; akutte infusjonelle: forhåndsspesifiserte bivirkninger som oppstår i løpet av den første timen etter starten av IV-belastningsdosen; systemisk injeksjon reaksjoner på stedet (SIR): forhåndsspesifiserte AEer for SIR; lokale reaksjoner på injeksjonsstedet: forhåndsspesifiserte AEer for lokale reaksjoner. Data presenteres etter behandling deltakeren ble randomisert til og ikke hva de faktisk fikk.

Antall deltakere med uønskede hendelser (AE), alvorlige uønskede hendelser (SAE), dødsfall, seponeringer på grunn av uønskede hendelser oppsummert over hele den langsiktige forlengelsesperioden (Både variabel og fast dosering)

På dag 85 rullet deltakerne over til LTE med variabel dosefase først og på dag 533, en fast dosefase på 125 mg abatacept SC ukentlig, uavhengig av kroppsvekt. Dette sammendraget inkluderer bivirkninger rapportert under hele LTE-behandlingen pluss 56 dager etter siste dose; inkluderer alle dødsfall rapportert under LTE inkludert de som skjedde mer enn 56 dager etter siste dose. MedDRA-versjon: 15.1. AE = ethvert nytt ugunstig symptom, tegn eller sykdom eller forverring av en eksisterende tilstand som kanskje ikke har en årsakssammenheng med behandling. SAE=en medisinsk hendelse som ved enhver dose resulterer i død, vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet, eller rusavhengighet/misbruk; er livstruende, en viktig medisinsk hendelse, eller en medfødt anomali/fødselsdefekt; eller krever eller forlenger sykehusinnleggelse (også inkludert sykehusinnleggelser for elektive kirurgiske prosedyrer). Behandlingsrelatert=har et sikkert, sannsynlig, mulig eller manglende forhold til studiemedisin.

Kortvarig periode: topp serumkonsentrasjon (Cmax) av Abatacept ved stabil tilstand hos deltakere med revmatoid artritt som får DMARDS

Maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) av abatacept etter ukentlig SC-administrasjon ble bestemt mellom SC-doseringsintervallet fra dag 71 til 78. Abatacept i humant serum ble målt ved enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA). Nedre grense for kvantifisering (LLOQ) var 0,001, øvre grense for kvantifisering (ULOQ) var 0,030. Cmax målt i mikrogram per milliliter (µg/mL). Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Kortvarig periode: Area Under the Curve (AUC) i tidsintervall på 7 dager [AUC(TAU)] for Abatacept hos deltakere med revmatoid artritt som får DMARDS

Den steady-state farmakokinetiske parameteren AUC(TAU) for abatacept etter ukentlig subkutant administrering ble bestemt mellom subkutant doseringsintervall fra dag 71 til 78 (TAU=7 dager). Abatacept i humant serum ble målt ved enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA). Nedre kvantifiseringsgrense (LLOQ) var 0,001; Øvre grense for kvantifisering (ULOQ) var 0,030. AUC(TAU) målt i mikrogram*timer per milliliter (µg*t/mL). Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Kortvarig periode: Sammendrag av bivirkninger (AE), alvorlige AE, dødsfall og seponeringer på grunn av AE i løpet av 12 ukers behandling med enten Abatacept eller Placebo

Antall deltakere med bivirkninger (AE), alvorlige AE, seponeringer på grunn av AE eller dødsfall som inntreffer mens deltakeren var på behandling fra dag 1 (behandling) til dag 85 eller tidlig avslutning fra studien. AE = ethvert nytt ugunstig symptom, tegn eller sykdom eller forverring av en eksisterende tilstand som kanskje ikke har en årsakssammenheng med behandling. SAE=en medisinsk hendelse som ved enhver dose resulterer i død, vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet, eller rusavhengighet/misbruk; er livstruende, en viktig medisinsk hendelse, eller en medfødt anomali/fødselsdefekt; eller krever eller forlenger sykehusinnleggelse (også inkludert sykehusinnleggelser for elektive kirurgiske prosedyrer). Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Korttidsperiode: Antall deltakere med forhåndsspesifiserte uønskede hendelser (AE) av spesiell interesse etter administrering av Abatacept eller placebo over 12 uker

Bivirkninger av spesiell interesse: infeksjon og/eller angrep; neoplasmer (godartede, ondartede, uspesifiserte; autoimmune lidelser; infusjonelle bivirkninger (periinfusjonelle: bivirkninger som oppstår i løpet av de første 24 timene (timer) etter start av IV-belastningsdosen; akutte infusjonelle: bivirkninger som oppstår i løpet av den første timen etter starten av IV. belastningsdose; AEer på injeksjonsstedet: AEer som oppstår på SC-injeksjonsstedet. Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Korttidsperiode: Gjennomsnittlig prosentvis endring fra baseline på dag 85 hos deltakere positive for serum revmatoid faktor under administrasjon av abatacept eller placebo

Serumprøver ble tatt på dag 1, 8, 15, 29, 57 og utskrivningsdagen (dag 85 eller tidligere) for å bestemme tilstedeværelsen av revmatoid faktor (RF). Baseline ble definert som dag 1 for å beregne prosentvis endring. Nedre grense for kvantifisering (LLQ) var 5 enheter/milliliter (U/mL). Verdier under LLQ ble satt til 2,5 U/mL. Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Korttidsperiode: Antall deltakere med laboratorieavvik i hematologi ved baseline (dag 1) til slutten av perioden (dag 85)

Blodprøver ble tatt: Ved screening, innen 24 timer før studiemedikamentadministrasjon på dag 1, på dag 15, 29, 57 og ved utskrivning av studien. Baseline (BL) definert som dag 1 før behandling. Vanlige toksisitetskriterier (CTC), versjon 3 brukt til å vurdere parametere. nedre normalgrense (LLN). ANC=absolutt nøytrofiltall. Hvite blodlegemer Grad (Gr) 1:<LLN til 3,0*10^9/L, Gr 2:<3,0 til 2,0*10^9/L, Gr 3:<2,0 til 1,0*10^9/L, Gr 4 :<1,0*10^9/L. ANC Gr 1:<LLN til 1,5*10^9/L, Gr 2:<1,5 til 1,0*10^9/L, Gr 3:<1,0 til 0,5*10^9/L, Gr 4:<0,5*10 ^9/L. Lymfocytter Gr 1: <LLN til 3,0, Gr 2: 2,0 < 3,0, Gr 3: 1,0 til < 2,0, Gr 4; < 1,0. Blodplateantall Gr 1:LLN til 75,0*10^9/L, Gr 2:<75,0 til 50,0*10^9/L, Gr 3:<50,0 til 25,0*10^9/L, Gr 4:<25,0 til 10 ^9/L. Hemoglobin Gr 1:<LLN til 10,0 g/dL, Gr 2:<10,0 til 8,0 g/dL, Gr 3:<8,0 til 6,5 g/dL, Gr 4:<6,5 g/dL. Hematokrit (%): <0,75*forbehandling. Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Korttidsperiode: Antall deltakere med laboratorieavvik i serumkjemi ved baseline og ved behandling frem til dag 85

Screening, BL, dag 15, 29, 57, 85 eller utskrivning. Øvre normalgrense (ULN). CTC-grad (Gr): Alanintransaminase Gr 1:>ULN til 2,5*ULN; Gr 2: >2,5 til 5,0*ULN; Gr 3: >5,0 til 20,0*ULN; Gr 4: >20,0*ULN. Aspartataminotransferase Gr 1: >ULN til 2,5*ULN; Gr 2:>2,5 til 5,0*ULN; Gr 3: >5,0 til 20,0*ULN; Gr 4: >20,0*ULN. G-Glutamyl Transferase (U/L) Gr 1:>ULN til 2,5*ULN; Gr 2: >2,5 til 5,0*ULN; Gr 3: >5,0 til 20,0*ULN; Gr 4: >20,0*ULN. Alkalisk fosfatase (U/L) Gr 1:>ULN til 2,5*ULN, Gr2:>2,5 til 5,0*ULN, Gr3:>5,0 til 20,0*ULN, Gr4: >20,0*ULN; kreatinin (mg/dL) Gr 1: >ULN til 1,5*ULN; Gr 2: >1,5 til 3,0*ULN; Gr 3: >3,0 til 6,0*ULN; Gr 4: >10,0*ULN. Albumin (g/dL) Gr 1:<LLN til 3,0; Gr 2:<3,0 til 2,0; Gr 3: <2,0. Urinsyre (mg/dL)Gr 1: >1,0 x ULN til 10,0; Gr 4: >10,0. Natrium (mEq/L) Gr 1: >ULN til 150; Gr 2: >150 til 155; Gr 3: >155 til 160; Gr 4: > 160. Kalium (mEq/L) Gr 1: >ULN til 5,5; Gr 2: >5,5 til 6,0; Gr 3: >6,0 til 7,0; Gr 4: >7,0. Data presentert av behandlingsdeltaker faktisk mottatt.

Kortvarig periode: Gjennomsnittlig endring fra baseline på dag 85 i blodtrykk etter SC-administrasjon av Abatacept eller placebo hos deltakere med revmatoid artritt som får DMARDS

Blodtrykket (systolisk og diastolisk) ble registrert mens deltakeren satt under screeningbesøket, ved baseline på dag 1 (før administrering av IV-infusjon), før administrering av alle SC-injeksjoner og ved utskrivning av studien (dag 85 eller 7) dager etter siste dose for forsøkspersoner som avsluttet tidlig). I tillegg ble blodtrykket registrert 30 og 60 minutter etter starten av IV-infusjonen på dag 1, og 30 og 60 minutter etter alle SC-injeksjoner. Blodtrykket ble målt i millimeter kvikksølv (mm Hg). Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Korttidsperiode: Gjennomsnittlig endring fra baseline på dag 85 i pulsfrekvens etter SC-administrasjon av Abatacept eller placebo hos deltakere med revmatoid artritt som får DMARDS

Pulsen ble tatt mens deltakeren satt. Pulsfrekvensen ble registrert under screeningbesøket, ved baseline på dag 1 (før administrering av IV-infusjon), før administrering av alle SC-injeksjoner, og ved studieutskrivning (dag 85 eller 7 dager etter siste dose for forsøkspersoner som avsluttet tidlig ). I tillegg ble vitale tegn registrert 30 og 60 minutter etter starten av IV-infusjonen på dag 1, og 30 og 60 minutter etter alle SC-injeksjoner. Pulsfrekvens målt i slag/min (bpm). Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Korttidsperiode: Gjennomsnittlig endring fra screening til dag 85 i elektrokardiogram (QT, PR-intervaller, QRS-bredde) etter SC-administrasjon av Abatacept eller placebo hos deltakere med revmatoid artritt som får DMARDS

Et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ble registrert ved screening og ved utskrivning fra studien (dag 85 eller 7 dager etter siste dose av studiemedikamentet for de forsøkspersonene som avsluttet tidlig). Hvis det ikke var noen historie med kjente hjertehendelser, ble det utført et EKG innen 6 måneder etter at studien startet, og dokumentasjon forelå, ble ikke screening-EKG gjentatt ved screening. QT-intervall, PR-intervall og QRW-bredde ble rapportert i millisekunder (ms). Hvis ingen EKG-problemer ble funnet i løpet av de 12 ukene av korttidsperioden, ble EKG ikke gjentatt under LTE. Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Korttidsperiode: Gjennomsnittlig endring fra screening på dag 85 i EKG (hjertefrekvens) etter SC-administrasjon av Abatacept eller placebo hos deltakere med revmatoid artritt som får DMARDS

Et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ble registrert ved screening og ved utskrivning fra studien (dag 85 eller 7 dager etter siste dose av studiemedikamentet for de forsøkspersonene som avsluttet tidlig). Hvis det ikke var noen historie med kjente hjertehendelser, ble det utført et EKG innen 6 måneder etter at studien startet, og dokumentasjon forelå, ble ikke screening-EKG gjentatt ved screening. Hjertefrekvens ble rapportert i slag per minutt (bpm). Ingen EKG-problemer ble funnet i løpet av de 12 ukene av korttidsperioden, ble ikke gjentatt EKG under LTE. Data presenteres etter behandling deltakeren faktisk fikk, ikke etter hva de ble randomisert til å motta.

Samlet studie ST- og LTE-perioder: Antall deltakere med anti-abatacept-antistoffer og/eller anti-cytotoksiske T-lymfocytt-antigen 4 (CTLA4) antistoffer

Vurdering av positiv antistoffrespons basert på analyse ved bruk av en validert enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) med en grenseverdi. CTLA4 er en proteinreseptor som nedregulerer immunsystemet. Kortvarig (ST) periode var innledende 12 uker av studien. Totalt sett inkluderer LTE både variable og faste abataceptdoseringsperioder og var fra slutten av ST-perioden (dag 85) opp til 168 dager etter siste dose (behandlingen i LTE varierte fra 4,4 til 74,2 måneder. Data i ST-perioden er oppsummert etter behandlingen deltakerne faktisk fikk, mens LT-periodens data er oppsummert etter behandling deltakeren ble randomisert til å motta.