Sikkerhetsstudie om overføring av CD40-ligandgenet (AdcuCD40L) til pasienter med esophageal karsinom

Spiserørskreft er en dødelig sykdom, med bare sakte fremskritt i behandlingen over flere tiår, til tross for en rask økning i forekomst. Spiserørskreft anslås å være den syvende mest vanlige malignitet på verdensbasis, med insidensrater som når epidemiske proporsjoner i utvalgte regioner i Asia og Afrika. I USA anslås det at 12 300 nye tilfeller ble diagnostisert i 2000, men forekomsten av adenokarsinom i spiserøret øker for tiden raskere enn for noen annen ondartet svulst hos mennesker i dette landet. Til tross for fremskritt innen kirurgisk teknikk, kjemoterapi, strålebehandling og tidlig oppdagelse, vil bare 12 % av pasientene som er diagnostisert med spiserørskreft overleve mer enn fem år, en helbredelsesrate som er mer dyster enn den man ser med kreft i bryst, prostata, tykktarm og til og med lunge. . Overlevelse etter behandling for spiserørskreft er stadiumavhengig. Denne studien er rettet mot å øke vertens antitumor-immunitet ved å bruke genoverføring for å aktivere dendrittiske celler (DC; celler i vårt immunsystem som spiller en sentral rolle i å starte immunresponser) i svulster hos pasienter med spiserørskreft. Basert på omfattende pre-kliniske data, vil to foreslåtte kliniske utprøvingsprotokoller evaluere konseptet om at forbigående modifikasjon av det genetiske repertoaret av esophagustumorer for å uttrykke CD40 Ligand (CD40L; en potent aktivator av DC) vil indusere akkumulering av aktivert DC i svulsten og in vivo interaksjonen av DC med tumorcellene/tumorantigener vil indusere tumorspesifikk immunitet. For å vurdere dette konseptet, vil en adenovirus (Ad) vektor (AdcuCD40L) brukes til å overføre og forbigående uttrykke humant CD40L cDNA i spiserørskarsinom ved direkte injeksjon i svulsten. Fase I representerer en doseeskaleringsstudie for å bestemme den maksimale tolererte dosen av vektoren og vil inkludere 12 individer med ikke-opererbar, stadium III eller IV spiserørskreft. Fase II er en randomisert, dobbeltblindet vurdering av biologisk effekt og vil inkludere 24 individer med resektabel, stadium I-III sykdom som vil gjennomgå potensielt kurativ reseksjon. Sammen er begge protokollene designet for å vurdere to hypoteser. For det første at det er trygt å administrere AdcuCD40L-vektoren til personer med spiserørskreft. For det andre, at intratumoral administrering av AdCUCD40L-vektoren vil indusere både akkumulering, i svulsten og i regionale lymfeknuter, av aktiverte DC- og CD8+ T-celler (og andre inflammatoriske celler), inkludert T-celler som også viser tumorspesifikke responser. som systemisk antitumorimmunitet.