Estudo de Segurança na Transferência do Gene do Ligante CD40 (AdcuCD40L) para Pacientes com Carcinoma Esofágico

O câncer de esôfago é uma doença mortal, com apenas avanços lentos na terapia ao longo de várias décadas, apesar de um rápido aumento na incidência. Estima-se que o câncer de esôfago seja a sétima neoplasia maligna mais comum em todo o mundo, com taxas de incidência atingindo proporções epidêmicas em regiões selecionadas da Ásia e da África. Nos Estados Unidos, estima-se que 12.300 novos casos foram diagnosticados em 2000, no entanto, a incidência de adenocarcinoma do esôfago está aumentando mais rapidamente do que a de qualquer outro tumor maligno humano neste país. Apesar dos avanços na técnica cirúrgica, quimioterapia, radioterapia e detecção precoce, apenas 12% dos pacientes diagnosticados com câncer de esôfago sobreviverão mais de cinco anos, uma taxa de cura mais desanimadora do que a observada com cânceres de mama, próstata, cólon e até pulmão . A sobrevida após o tratamento para o câncer de esôfago depende do estágio. Este estudo é direcionado para aumentar a imunidade antitumoral do hospedeiro usando a transferência de genes para ativar células dendríticas (DC; células do nosso sistema imunológico que desempenham um papel central no início das respostas imunes) em tumores de pacientes com câncer de esôfago. Com base em extensos dados pré-clínicos, dois protocolos de ensaios clínicos propostos avaliarão o conceito de que a modificação transitória do repertório genético de tumores esofágicos para expressar CD40 Ligando (CD40L; um potente ativador de DC) induzirá o acúmulo de DC ativado dentro do tumor , e a interação in vivo de DC com as células tumorais/antígenos tumorais induzirá imunidade específica do tumor. Para avaliar este conceito, um vetor de adenovírus (Ad) (AdcuCD40L) será usado para transferir e expressar transitoriamente o cDNA de CD40L humano em carcinoma de esôfago por injeção direta no tumor. A Fase I representa um estudo de escalonamento de dose para determinar a dose máxima tolerada do vetor e incluirá 12 indivíduos com câncer de esôfago irressecável, estágio III ou IV. A Fase II é uma avaliação randomizada e duplo-cega da eficácia biológica e incluirá 24 indivíduos com doença ressecável em estágio I-III que serão submetidos a ressecção potencialmente curativa. Juntos, ambos os protocolos são projetados para avaliar duas hipóteses. Primeiro, que é seguro administrar o vetor AdcuCD40L a indivíduos com câncer de esôfago. Em segundo lugar, a administração intratumoral do vetor AdCUCD40L induzirá o acúmulo, no tumor e nos gânglios linfáticos regionais, de CD ativadas e células T CD8+ (e outras células inflamatórias), incluindo células T exibindo respostas específicas do tumor, bem como como imunidade antitumoral sistêmica.