Bezpečnostní studie přenosu genu ligandu CD40 (AdcuCD40L) na pacienty s karcinomem jícnu

Karcinom jícnu je smrtelné onemocnění s jen pomalým pokrokem v terapii během několika desetiletí, a to i přes rychlý nárůst incidence. Karcinom jícnu je odhadován jako sedmá nejčastější malignita na celém světě, přičemž míra výskytu dosahuje epidemických rozměrů ve vybraných oblastech Asie a Afriky. Ve Spojených státech se odhaduje, že v roce 2000 bylo diagnostikováno 12 300 nových případů, nicméně výskyt adenokarcinomu jícnu v současnosti stoupá rychleji než u jakéhokoli jiného lidského maligního nádoru v této zemi. Navzdory pokrokům v chirurgické technice, chemoterapii, radioterapii a včasné detekci pouze 12 % pacientů s diagnózou rakoviny jícnu přežije déle než pět let, což je míra vyléčení horší než u rakoviny prsu, prostaty, tlustého střeva a dokonce i plic. . Přežití po léčbě rakoviny jícnu je závislé na stádiu. Tato studie je zaměřena na zvýšení protinádorové imunity hostitele pomocí přenosu genů k aktivaci dendritických buněk (DC; buňky našeho imunitního systému, které hrají ústřední roli při iniciaci imunitních reakcí) v nádorech pacientů s rakovinou jícnu. Na základě rozsáhlých předklinických údajů vyhodnotí dva navrhované protokoly klinických studií koncept, že přechodná modifikace genetického repertoáru nádorů jícnu pro expresi CD40 Ligandu (CD40L; silný aktivátor DC) vyvolá akumulaci aktivovaných DC v nádoru. a in vivo interakce DC s nádorovými buňkami/nádorovými antigeny bude indukovat nádorově specifickou imunitu. Pro posouzení tohoto konceptu bude použit adenovirový (Ad) vektor (AdcuCD40L) k přenosu a přechodné expresi lidské CD40L cDNA v karcinomu jícnu přímou injekcí do nádoru. Fáze I představuje studii s eskalací dávky pro stanovení maximální tolerované dávky vektoru a bude zahrnovat 12 jedinců s neresekovatelným karcinomem jícnu stadia III nebo IV. Fáze II je randomizované, dvojitě zaslepené hodnocení biologické účinnosti a bude zahrnovat 24 jedinců s resekabilním onemocněním stadia I-III, kteří podstoupí potenciálně kurativní resekci. Oba protokoly jsou společně navrženy tak, aby vyhodnotily dvě hypotézy. Za prvé, že je bezpečné podávat vektor AdcuCD40L jedincům s rakovinou jícnu. Za druhé, že intratumorální podání vektoru AdCUCD40L vyvolá jak akumulaci aktivovaných DC v nádoru, tak v regionálních lymfatických uzlinách, a CD8+ T buněk (a dalších zánětlivých buněk), včetně T buněk vykazujících nádorově specifické odpovědi. jako systémová protinádorová imunita.