Säkerhetsstudie om överföring av CD40-ligandgenen (AdcuCD40L) till patienter med esofagealt karcinom

Matstrupscancer är en dödlig sjukdom, med bara långsamma framsteg i behandlingen under flera decennier, trots en snabb ökning av incidensen. Matstrupscancer uppskattas vara den sjunde vanligaste maligniteten i världen, med incidensnivåer som når epidemiska proportioner i utvalda regioner i Asien och Afrika. I USA uppskattas det att 12 300 nya fall diagnostiserades år 2000, men förekomsten av adenokarcinom i matstrupen ökar för närvarande snabbare än för någon annan mänsklig maligna tumör i detta land. Trots framsteg inom kirurgisk teknik, kemoterapi, strålbehandling och tidig upptäckt kommer endast 12 % av patienterna som diagnostiserats med matstrupscancer att överleva mer än fem år, en botningsfrekvens som är mer dyster än den som ses med cancer i bröst, prostata, tjocktarm och till och med lungor . Överlevnad efter behandling för matstrupscancer är stadiumberoende. Denna studie är inriktad på att öka värdens antitumörimmunitet genom att använda genöverföring för att aktivera dendritiska celler (DC; celler i vårt immunsystem som spelar en central roll för att initiera immunsvar) i tumörer hos patienter med matstrupscancer. Baserat på omfattande prekliniska data kommer två föreslagna kliniska prövningsprotokoll att utvärdera konceptet att övergående modifiering av den genetiska repertoaren av esofageala tumörer för att uttrycka CD40 Ligand (CD40L; en potent aktivator av DC) kommer att inducera ackumulering av aktiverad DC i tumören och in vivo-interaktionen av DC med tumörcellerna/tumörantigenerna kommer att inducera tumörspecifik immunitet. För att bedöma detta koncept kommer en adenovirus (Ad) vektor (AdcuCD40L) att användas för att överföra och tillfälligt uttrycka humant CD40L cDNA i esofaguskarcinom genom direkt injektion i tumören. Fas I representerar en dosökningsstudie för att fastställa den maximalt tolererade dosen av vektorn och kommer att inkludera 12 individer med icke-opererbar, stadium III eller IV matstrupscancer. Fas II är en randomiserad, dubbelblind bedömning av biologisk effekt och kommer att inkludera 24 individer med resecerbar, stadium I-III sjukdom som kommer att genomgå potentiellt botande resektion. Tillsammans är båda protokollen utformade för att bedöma två hypoteser. För det första att det är säkert att administrera AdcuCD40L-vektorn till individer med matstrupscancer. För det andra, att intratumoral administrering av AdCUCD40L-vektorn kommer att inducera både ackumulering, i tumören och i regionala lymfkörtlar, av aktiverade DC- och CD8+ T-celler (och andra inflammatoriska celler), inklusive T-celler som uppvisar tumörspecifika svar, liksom som systemisk antitumörimmunitet.