Sikkerhedsundersøgelse om overførsel af CD40-ligandgenet (AdcuCD40L) til patienter med esophageal carcinom

Spiserørskræft er en dødelig sygdom, med kun langsomme fremskridt i behandlingen over flere årtier på trods af en hurtig stigning i forekomsten. Spiserørskræft anslås at være den syvende mest almindelige malignitet på verdensplan, med forekomster, der når epidemiske proportioner i udvalgte regioner i Asien og Afrika. I USA anslås det, at der blev diagnosticeret 12.300 nye tilfælde i 2000, men forekomsten af ​​adenocarcinom i spiserøret stiger i øjeblikket hurtigere end for nogen anden human malign tumor i dette land. På trods af fremskridt inden for kirurgisk teknik, kemoterapi, strålebehandling og tidlig påvisning vil kun 12 % af patienter diagnosticeret med kræft i spiserøret overleve mere end fem år, en helbredelsesrate, der er mere dyster end den, der ses med kræft i bryst, prostata, tyktarm og endda lunge . Overlevelse efter behandling for kræft i spiserøret er stadieafhængig. Denne undersøgelse er rettet mod at øge værtens antitumor-immunitet ved at bruge genoverførsel til at aktivere dendritiske celler (DC; celler i vores immunsystem, der spiller en central rolle i initiering af immunresponser) i tumorer hos patienter med esophageal cancer. Baseret på omfattende præ-kliniske data vil to foreslåede kliniske forsøgsprotokoller evaluere konceptet om, at forbigående modifikation af det genetiske repertoire af esophageal tumorer til at udtrykke CD40 Ligand (CD40L; en potent aktivator af DC) vil inducere akkumulering af aktiveret DC i tumoren og in vivo-vekselvirkningen af ​​DC med tumorcellerne/tumorantigenerne vil inducere tumorspecifik immunitet. For at vurdere dette koncept vil en adenovirus (Ad) vektor (AdcuCD40L) blive brugt til at overføre og transient udtrykke det humane CD40L cDNA i esophageal carcinom ved direkte injektion i tumoren. Fase I repræsenterer et dosiseskaleringsstudie for at bestemme den maksimalt tolererede dosis af vektoren og vil omfatte 12 individer med inoperabel, stadium III eller IV spiserørskræft. Fase II er en randomiseret, dobbeltblindet vurdering af biologisk effekt og vil omfatte 24 personer med resektabel, stadium I-III sygdom, som vil gennemgå potentielt helbredende resektion. Sammen er begge protokoller designet til at vurdere to hypoteser. For det første, at det er sikkert at administrere AdcuCD40L-vektoren til personer med kræft i spiserøret. For det andet, at intratumoral administration af AdCUCD40L-vektoren vil inducere både akkumulering, i tumoren og i regionale lymfeknuder, af aktiverede DC- og CD8+ T-celler (og andre inflammatoriske celler), herunder T-celler, der også udviser tumorspecifikke responser. som systemisk antitumorimmunitet.