Sicherheitsstudie zur Übertragung des CD40-Liganden-Gens (AdcuCD40L) auf Patienten mit Ösophaguskarzinom

Speiseröhrenkrebs ist eine tödliche Krankheit mit nur langsamen Fortschritten in der Therapie über mehrere Jahrzehnte, trotz eines schnellen Anstiegs der Inzidenz. Speiseröhrenkrebs ist schätzungsweise die siebthäufigste bösartige Erkrankung weltweit, wobei die Inzidenzraten in ausgewählten Regionen Asiens und Afrikas epidemische Ausmaße erreichen. In den Vereinigten Staaten wurden im Jahr 2000 schätzungsweise 12.300 neue Fälle diagnostiziert, jedoch steigt die Inzidenz des Adenokarzinoms der Speiseröhre derzeit schneller als die jedes anderen bösartigen Tumors beim Menschen in diesem Land. Trotz Fortschritten in Operationstechnik, Chemotherapie, Strahlentherapie und Früherkennung überleben nur 12 % der mit Speiseröhrenkrebs diagnostizierten Patienten länger als fünf Jahre, eine Heilungsrate, die düsterer ist als bei Brust-, Prostata-, Dickdarm- und sogar Lungenkrebs . Das Überleben nach der Behandlung von Speiseröhrenkrebs ist stadienabhängig. Diese Studie zielt darauf ab, die Anti-Tumor-Immunität des Wirts durch Gentransfer zu verstärken, um dendritische Zellen (DC; Zellen unseres Immunsystems, die eine zentrale Rolle bei der Auslösung von Immunantworten spielen) in Tumoren von Patienten mit Speiseröhrenkrebs zu aktivieren. Basierend auf umfangreichen präklinischen Daten werden zwei vorgeschlagene klinische Studienprotokolle das Konzept bewerten, dass eine vorübergehende Modifikation des genetischen Repertoires von Ösophagustumoren zur Expression des CD40-Liganden (CD40L; ein starker Aktivator von DC) die Akkumulation von aktivierten DC innerhalb des Tumors induziert und die in vivo-Wechselwirkung von DC mit den Tumorzellen/Tumorantigenen wird tumorspezifische Immunität induzieren. Um dieses Konzept zu bewerten, wird ein Adenovirus (Ad)-Vektor (AdcuCD40L) verwendet, um die menschliche CD40L-cDNA in Ösophaguskarzinome durch direkte Injektion in den Tumor zu übertragen und vorübergehend zu exprimieren. Phase I stellt eine Dosiseskalationsstudie dar, um die maximal tolerierte Dosis des Vektors zu bestimmen, und umfasst 12 Personen mit nicht resezierbarem Speiseröhrenkrebs im Stadium III oder IV. Phase II ist eine randomisierte, doppelblinde Bewertung der biologischen Wirksamkeit und umfasst 24 Personen mit resektabler Erkrankung im Stadium I-III, die sich einer potenziell kurativen Resektion unterziehen werden. Zusammen sind beide Protokolle darauf ausgelegt, zwei Hypothesen zu bewerten. Erstens, dass es sicher ist, den AdcuCD40L-Vektor Personen mit Speiseröhrenkrebs zu verabreichen. Zweitens wird die intratumorale Verabreichung des AdCUCD40L-Vektors sowohl die Akkumulation von aktivierten DC- als auch von CD8+-T-Zellen (und anderen Entzündungszellen) im Tumor und in regionalen Lymphknoten induzieren, einschließlich T-Zellen, die ebenfalls tumorspezifische Reaktionen zeigen als systemische Antitumorimmunität.