Veiligheidsstudie over de overdracht van het CD40-ligandgen (AdcuCD40L) naar patiënten met slokdarmcarcinoom

Slokdarmkanker is een dodelijke ziekte, met slechts langzame vorderingen in de therapie gedurende tientallen jaren, ondanks een snelle toename van de incidentie. Slokdarmkanker is naar schatting de zevende meest voorkomende maligniteit ter wereld, met incidentiecijfers die epidemische proporties bereiken in geselecteerde regio's in Azië en Afrika. In de Verenigde Staten werden in 2000 naar schatting 12.300 nieuwe gevallen gediagnosticeerd, maar de incidentie van adenocarcinoom van de slokdarm stijgt momenteel sneller dan die van enige andere menselijke kwaadaardige tumor in dit land. Ondanks de vooruitgang in chirurgische techniek, chemotherapie, radiotherapie en vroege opsporing, zal slechts 12% van de patiënten met de diagnose slokdarmkanker meer dan vijf jaar overleven, een genezingspercentage dat somberder is dan dat bij borst-, prostaat-, karteldarm- en zelfs longkanker. . Overleving na behandeling van slokdarmkanker is stadiumafhankelijk. Deze studie is gericht op het versterken van de antitumorimmuniteit van de gastheer door genoverdracht te gebruiken om dendritische cellen (DC; cellen van ons immuunsysteem die een centrale rol spelen bij het initiëren van immuunresponsen) te activeren in tumoren van patiënten met slokdarmkanker. Op basis van uitgebreide preklinische gegevens zullen twee voorgestelde klinische onderzoeksprotocollen het concept evalueren dat voorbijgaande modificatie van het genetische repertoire van slokdarmtumoren om CD40-ligand (CD40L; een krachtige activator van DC) tot expressie te brengen, de accumulatie van geactiveerde DC in de tumor zal induceren. en de in vivo interactie van DC met de tumorcellen/tumorantigenen zal tumorspecifieke immuniteit induceren. Om dit concept te beoordelen, zal een adenovirus (Ad)-vector (AdcuCD40L) worden gebruikt om het menselijke CD40L-cDNA in slokdarmcarcinoom over te dragen en tijdelijk tot expressie te brengen door middel van directe injectie in de tumor. Fase I vertegenwoordigt een dosisescalatieonderzoek om de maximaal getolereerde dosis van de vector te bepalen en omvat 12 personen met inoperabele, stadium III of IV slokdarmkanker. Fase II is een gerandomiseerde, dubbelblinde beoordeling van de biologische werkzaamheid en omvat 24 personen met reseceerbare ziekte van stadium I-III die mogelijk curatieve resectie zullen ondergaan. Samen zijn beide protocollen ontworpen om twee hypothesen te beoordelen. Ten eerste dat het veilig is om de AdcuCD40L-vector toe te dienen aan personen met slokdarmkanker. Ten tweede zal intratumorale toediening van de AdCUCD40L-vector zowel de accumulatie, in de tumor als in regionale lymfeklieren, van geactiveerde DC- en CD8+-T-cellen (en andere ontstekingscellen), waaronder T-cellen die tumorspecifieke reacties vertonen, induceren. als systemische antitumorimmuniteit.