Peptidvaksinasjoner for å behandle pasienter med lavrisiko myeloid kreft

Leukemier og relaterte lidelser myelodysplastisk syndrom og myeloproliferative sykdommer representerer en bred gruppe av benmargsstamcelle-maligniteter. Noen pasienter kan helbredes med kjemoterapi eller ved allogen stamcelletransplantasjon. Standard behandlingsmetoder er imidlertid ikke effektive for pasienter som blir refraktære overfor kjemoterapi, de som får tilbakefall etter transplantasjon og de med progressiv sykdom. Behandlingen av slike pasienter er fortsatt utilfredsstillende og krever andre behandlingsmetoder enn kjemoterapi.

Den immunologiske graft-versus-leukemi-effekten (GVL) sett etter allogen stamcelletransplantasjon antyder at stimulering av pasientens egne T-celleresponser på MDS og leukemi med en vaksine kan også forsinke sykdomsprogresjonen og til og med oppnå sykdomsremisjoner. Peptid (WT1) og peptid (PR1) ble identifisert som målantigener fordi begge antigener er sterkt uttrykt av cluster of differentiation 34 (CD34) pluss stamceller fra de fleste pasienter med myeloide maligniteter, men ikke av normale margceller. En immunterapeutisk tilnærming for å vaksinere mot PR1- og WT1-antigener kan indusere T-cellerespons mot MDS og leukemiceller mens man sparer normale celler og ved å bruke en kombinasjon av to antigener bør risikoen for sykdomsunnslipping ved antigennedregulering reduseres ytterligere. Faktisk i en sikkerhetsstudie av én dose av en kombinasjon av peptid (PRl) og (WT1) vaksinasjon, viste vi at immunologisk respons mot en eller begge vaksiner kunne induseres hos alle personer som ble vaksinert. Denne immunologiske responsen var assosiert med en forbigående reduksjon i leukemibelastningen. Videre ble vaksinekombinasjonen godt tolerert.

Derfor foreslår vi denne fase II-studien, den tredje i en serie av planlagte peptidvaksineforskningsprotokoller, som vil evaluere sikkerheten og effekten forbundet med en immunterapitilnærming ved bruk av to peptidvaksiner, nemlig PR 1 : 169- 177 og WT-1: 126 -1 34 i Montanide adjuvans, administrert samtidig med GM-CSF (Sargramostim), hver 2. uke i 10 uker (6 doser WT1 pluss 6 doser PRl pluss GM-CSF) hos utvalgte pasienter diagnostisert med MDS, AML eller CML. Personer med immunologisk respons på én eller begge peptidvaksinene vil ha muligheten til å motta ytterligere 6 boostere av WT-1:126-135 og PR1:169-177 peptidvaksiner med 3 månedlige intervaller.

Hovedmålet vil være å evaluere effekten og toksisiteten assosiert med 6 doser av en kombinasjon av WT-1: 126-134 og PRl: 169-177 peptidvaksiner i Montanide-adjuvans administrert samtidig med GMCSF (Sargramostim) hos utvalgte pasienter med myeloide maligniteter (MDS, AML, CML).

Det primære endepunktet vil være immunrespons (studier av endringer i frekvensene til sirkulerende PR1- og WT1-spesifikke T-celler) som vil tjene som et surrogat for å evaluere studiens effektivitet.

Sekundære endepunkter vil inkludere endringer i margblastceller, blodtall, transfusjonsavhengighet, tid til sykdomsprogresjon og overlevelse.