Пептидные вакцины для лечения пациентов с миелоидным раком низкого риска

Лейкозы и связанные с ними заболевания, миелодиспластический синдром и миелопролиферативные заболевания представляют собой широкую группу злокачественных новообразований стволовых клеток костного мозга. Некоторых пациентов можно вылечить с помощью химиотерапии или аллогенной трансплантации стволовых клеток. Однако стандартные подходы к лечению неэффективны для пациентов, которые становятся невосприимчивыми к химиотерапии, для пациентов с рецидивом после трансплантации и для пациентов с прогрессирующим заболеванием. Ведение таких пациентов остается неудовлетворительным и требует новых подходов к лечению, отличных от химиотерапии.

Иммунологический эффект «трансплантат против лейкемии» (GVL), наблюдаемый после аллогенной трансплантации стволовых клеток, предполагает, что стимуляция собственных Т-клеточных ответов пациента на МДС и лейкемию с помощью вакцины может также замедлять прогрессирование заболевания и даже достигать ремиссии заболевания. Пептид (WT1) и пептид (PR1) были идентифицированы как антигены-мишени, поскольку оба антигена в высокой степени экспрессируются кластером дифференцировки 34 (CD34) и стволовыми клетками большинства пациентов с миелоидными новообразованиями, но не нормальными клетками костного мозга. Иммунотерапевтический подход к вакцинации против антигенов PR1 и WT1 может индуцировать Т-клеточный ответ против МДС и лейкемических клеток, сохраняя при этом нормальные клетки, а при использовании комбинации двух антигенов риск ускользания от болезни за счет подавления антигена должен быть дополнительно снижен. Действительно, в исследовании безопасности одной дозы комбинированной вакцинации пептидом (PR1) и (WT1) мы продемонстрировали, что иммунологический ответ против одной или обеих вакцин может быть индуцирован у всех вакцинированных субъектов. Этот иммунологический ответ был связан с временным снижением бремени лейкемии. Кроме того, комбинация вакцин хорошо переносилась.

Поэтому мы предлагаем это испытание Фазы II, третье в серии запланированных протоколов исследований пептидных вакцин, в которых будут оцениваться безопасность и эффективность, связанные с иммунотерапевтическим подходом с использованием двух пептидных вакцин, а именно PR 1:169-177 и WT-1:126. -1 34 в адъюванте Montanide, вводимом одновременно с GM-CSF (сарграмостим), каждые 2 недели в течение 10 недель (6 доз WT1 плюс 6 доз PR1 плюс GM-CSF) у отдельных пациентов с диагнозом МДС, ОМЛ или ХМЛ. Субъекты с иммунологическим ответом на одну или обе пептидные вакцины будут иметь возможность получить дополнительно 6 бустерных доз пептидных вакцин WT-1:126-135 и PR1:169-177 с интервалом в 3 месяца.

Основная цель будет заключаться в оценке эффективности и токсичности, связанных с 6 дозами комбинации пептидных вакцин WT-1: 126-134 и PR1: 169-177 в адъюванте Montanide, вводимых одновременно с GMCSF (сарграмостим) у отдельных пациентов с миелоидными злокачественными новообразованиями. (МДС, ОД, ХМЛ).

Первичной конечной точкой будет иммунный ответ (изучение изменений частоты циркулирующих Т-клеток, специфичных для PR1 и WT1), который будет служить суррогатным показателем для оценки эффективности исследования.

Вторичные конечные точки будут включать изменения бластных клеток костного мозга, показателей крови, трансфузионную зависимость, время до прогрессирования заболевания и выживаемость.