Vaccinazioni con peptidi per il trattamento di pazienti con tumori mieloidi a basso rischio

Le leucemie e le malattie correlate, la sindrome mielodisplastica e le malattie mieloproliferative rappresentano un ampio gruppo di tumori maligni delle cellule staminali del midollo osseo. Alcuni pazienti possono essere curati con la chemioterapia o con il trapianto allogenico di cellule staminali. Tuttavia, gli approcci terapeutici standard non sono efficaci per i pazienti che diventano refrattari alla chemioterapia, quelli che ricadono dopo il trapianto e quelli con malattia progressiva. La gestione di tali pazienti rimane insoddisfacente e richiede nuovi approcci terapeutici diversi dalla chemioterapia.

L'effetto immunologico del trapianto contro la leucemia (GVL) osservato dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche suggerisce che stimolare le risposte delle cellule T del paziente a MDS e leucemia con un vaccino potrebbe anche ritardare la progressione della malattia e persino ottenere la remissione della malattia. Il peptide (WT1) e il peptide (PR1) sono stati identificati come antigeni bersaglio perché entrambi gli antigeni sono altamente espressi dal cluster di differenziazione 34 (CD34) più le cellule staminali della maggior parte dei pazienti con neoplasie mieloidi, ma non dalle normali cellule del midollo. Un approccio immunoterapeutico per la vaccinazione contro gli antigeni PR1 e WT1 potrebbe indurre la risposta delle cellule T contro le MDS e le cellule leucemiche risparmiando le cellule normali e utilizzando una combinazione di due antigeni il rischio di fuga della malattia dalla downregolazione dell'antigene dovrebbe essere ulteriormente ridotto. Infatti, in uno studio sulla sicurezza di una dose di una combinazione di vaccinazione con peptide (PRl) e (WT1), abbiamo dimostrato che la risposta immunologica contro uno o entrambi i vaccini potrebbe essere indotta in tutti i soggetti vaccinati. Questa risposta immunologica è stata associata a una riduzione transitoria del carico di leucemia. Inoltre la combinazione di vaccini è stata ben tollerata.

Pertanto proponiamo questo studio di Fase II, il terzo di una serie di protocolli di ricerca sui vaccini peptidici pianificati, che valuterà la sicurezza e l'efficacia associate a un approccio immunoterapico utilizzando due vaccini peptidici, vale a dire PR 1: 169-177 e WT-1: 126 -1 34 in Montanide adiuvante, somministrato in concomitanza con GM-CSF (Sargramostim), ogni 2 settimane per 10 settimane (6 dosi WT1 più 6 dosi PRl più GM-CSF) in pazienti selezionati con diagnosi di MDS, LMA o LMC. I soggetti con risposta immunologica a uno o entrambi i vaccini peptidici avranno la possibilità di ricevere altri 6 richiami dei vaccini peptidici WT-1:126-135 e PR1:169-177 a intervalli di 3 mesi.

L'obiettivo primario sarà valutare l'efficacia e la tossicità associate a 6 dosi di una combinazione di vaccini peptidici WT-1: 126-134 e PRl: 169-177 nell'adiuvante Montanide somministrato in concomitanza con GMCSF (Sargramostim) in pazienti selezionati con neoplasie mieloidi (MDS, AML, LMC).

L'endpoint primario sarà la risposta immunitaria (studiando i cambiamenti nelle frequenze delle cellule T specifiche PR1 e WT1 circolanti) che fungerà da surrogato per valutare l'efficacia dello studio.

Gli endpoint secondari includeranno i cambiamenti nei blasti midollari, la conta ematica, la dipendenza dalle trasfusioni, il tempo alla progressione della malattia e la sopravvivenza.