Peptidimpfungen zur Behandlung von Patienten mit myeloischen Krebserkrankungen mit geringem Risiko

Leukämien und die damit verbundenen Erkrankungen, das myelodysplastische Syndrom und myeloproliferative Erkrankungen, stellen eine große Gruppe bösartiger Knochenmarksstammzellerkrankungen dar. Einige Patienten können durch eine Chemotherapie oder eine allogene Stammzelltransplantation geheilt werden. Allerdings sind Standardbehandlungsansätze bei Patienten, die auf eine Chemotherapie nicht mehr ansprechen, bei Patienten, die nach einer Transplantation einen Rückfall erleiden, und bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung nicht wirksam. Die Behandlung dieser Patienten bleibt unbefriedigend und erfordert neue Behandlungsansätze neben der Chemotherapie.

Der nach einer allogenen Stammzelltransplantation beobachtete immunologische Graft-versus-Leukämie (GVL)-Effekt legt nahe, dass die Stimulierung der patienteneigenen T-Zell-Reaktionen auf MDS und Leukämie mit einem Impfstoff auch das Fortschreiten der Krankheit verzögern und sogar eine Remission der Krankheit bewirken könnte. Peptid (WT1) und Peptid (PR1) wurden als Zielantigene identifiziert, da beide Antigene von den Differenzierungsclustern 34 (CD34) plus Stammzellen der meisten Patienten mit myeloischen Malignomen stark exprimiert werden, nicht jedoch von normalen Knochenmarkszellen. Ein immuntherapeutischer Ansatz zur Impfung gegen PR1- und WT1-Antigene könnte eine T-Zell-Reaktion gegen MDS und Leukämiezellen induzieren und gleichzeitig normale Zellen schonen. Durch die Verwendung einer Kombination von zwei Antigenen sollte das Risiko einer Krankheitsflucht durch Herunterregulierung des Antigens weiter verringert werden. Tatsächlich haben wir in einer Sicherheitsstudie mit einer Dosis einer Kombination aus Peptid- (PRl) und (WT1)-Impfung gezeigt, dass bei allen geimpften Probanden eine immunologische Reaktion gegen einen oder beide Impfstoffe induziert werden konnte. Diese immunologische Reaktion war mit einer vorübergehenden Verringerung der Leukämielast verbunden. Darüber hinaus wurde die Impfstoffkombination gut vertragen.

Daher schlagen wir diese Phase-II-Studie vor, die dritte in einer Reihe geplanter Forschungsprotokolle für Peptidimpfstoffe, in der die Sicherheit und Wirksamkeit eines Immuntherapieansatzes unter Verwendung von zwei Peptidimpfstoffen, nämlich PR 1: 169-177 und WT-1: 126, bewertet wird -1 34 in Montanid-Adjuvans, gleichzeitig verabreicht mit GM-CSF (Sargramostim), alle 2 Wochen über 10 Wochen (6 Dosen WT1 plus 6 Dosen PRl plus GM-CSF) bei ausgewählten Patienten mit diagnostizierter MDS, AML oder CML. Probanden mit einer immunologischen Reaktion auf einen oder beide Peptidimpfstoffe haben die Möglichkeit, in dreimonatlichen Abständen zusätzlich 6 Auffrischungsimpfungen der Peptidimpfstoffe WT-1:126-135 und PR1:169-177 zu erhalten.

Das Hauptziel besteht darin, die Wirksamkeit und Toxizität von 6 Dosen einer Kombination aus WT-1: 126-134- und PRl: 169-177-Peptidimpfstoffen in Montanid-Adjuvans zu bewerten, das gleichzeitig mit GMCSF (Sargramostim) bei ausgewählten Patienten mit myeloischen Malignomen verabreicht wird (MDS, AML, CML).

Der primäre Endpunkt wird die Immunantwort sein (Untersuchung von Veränderungen in der Häufigkeit zirkulierender PR1- und WT1-spezifischer T-Zellen), die als Ersatz für die Bewertung der Wirksamkeit der Studie dient.

Zu den sekundären Endpunkten gehören Veränderungen der Knochenmarksblasten, des Blutbildes, der Transfusionsabhängigkeit, der Zeit bis zur Krankheitsprogression und des Überlebens.