Genetiske polymorfismer i UGT1A6 og UGT2B7 i asiatisk befolkning: Assosiasjon med lungekreftfenotype

Kimline-polymorfismer er arvelig genetisk variasjon som finnes i alle celler i kroppen. På molekylært nivå kan slike variasjoner påvirke gentranskripsjon, translasjon, mRNA-stabilitet, proteinaktivitet, proteinekspresjon (1-3). Det har dukket opp stadig flere bevis som viser at genetiske polymorfismer i legemiddelmetaboliserende gener og DNA-reparerte gener er viktige determinanter for respons på legemidler og karsinogener med mulig prediktiv eller prognostisk verdi for klinisk utfall (4-6). Imidlertid har bare et lite antall av alle polymorfismer som er oppdaget funksjonell betydning, og det er ofte vanskelig å forutsi denne basen på nukleotidsekvens alene. Genombaserte studier har generert et vell av data om genetiske polymorfismer som langt overgår vår kunnskap om funksjonen til disse variantene. Derfor er det et presserende behov for å karakterisere den funksjonelle og ekspresjonelle virkningen av genetiske polymorfismer i kandidatgener, slik at passende målpolymorfismer som mest sannsynlig vil påvirke fenotypen kan velges for assosiasjonsstudier i større skala. I denne studien vil vi ta i bruk en ny 2-trinns tilnærming for å identifisere og karakterisere nye polymorfismer i UGT1A6- og 2B7-genene i vår asiatiske befolkning. Data fra vårt innledende genotypearbeid vil deretter bli brukt til å optimalisere studiedesignet til fase II assosiasjonsstudien for generering av hypotese om at lungekrefthistologi (fenotype) er assosiert med UGT-polymorfismer (genotype). Denne studien vil bidra til å fremme vår forståelse av den funksjonelle betydningen og mangfoldet av genetiske varianter som finnes i vår befolkning. Det kan også kaste lys over rollen til UGT i karsinogenese og vil gi viktig grunnarbeid for fremtidige studier av risikovurdering, behandling og kan tillate identifisering av risikoperson for kjemoprevensjon og adjuvant terapistudier.