Dantrolen for behandling av hypertermi ved subaraknoidal blødning (SAH) (DTH1)

Bakgrunn:

Feberepisoder forekommer hos mer enn 50 % av pasientene innlagt på intensivavdelingen for subaraknoidal blødning, sentralnervesysteminfeksjon, anfallskontroll, hemorragisk hjerneslag og lukket hodeskade til tross for antibiotika- og febernedsettende terapi.

Den nøyaktige mekanismen for hypertermi-indusert hjerneskade er ikke kjent; ulike prosesser kan imidlertid være involvert. For eksempel kan hypertermi øke frigjøringen av eksitatoriske nevrotransmittere eller utløse en rikelig mengde frie oksygenradikaler. Hypertermi kan også forverre blod-hjerne-barriereavbrudd, svekke cytoskjelettproteolyse og/eller øke hemming av enzymatiske proteinkinaser, som igjen vil svekke utvinningen av energimetabolismen. Antipyretika er effektive for konvensjonell feber, men mindre nyttige for ulike sentrale hypertermisyndromer, spesielt de som skyldes slag, SAH og hodeskader. Selv aggressiv nedkjøling er vanligvis utilstrekkelig hos pasienter med feber fordi den ikke er i stand til å overvinne den høye metabolske hastigheten hos disse pasientene. Likeledes motvirkes fysisk avkjøling ved at det termoregulatoriske forsvaret aktiveres for å opprettholde hypertermi. Hos ikke-sederte individer øker aktiv nedkjøling metabolsk stress uten å redusere kjernetemperaturen i det hele tatt. Til dags dato er behandling av sentralt mediert hypertermi fortsatt utilfredsstillende.

Dantrolene har vært tilgjengelig siden 1975 som en spesifikk behandling for akutte maligne hypertermi-kriser. Dantrolen blir imidlertid i økende grad brukt til akuttbehandling av livstruende hypertermi som ikke reagerer på konvensjonelle behandlinger. For eksempel har stoffet blitt brukt med en viss suksess for akutt behandling av livstruende hypertermi som følge av malignt nevroleptikasyndrom og hypertermi forbundet med overdoser av ulike medikamenter. Det har også blitt brukt til behandling av forskjellige andre typer hypertermi.

Effekten i disse tilfellene ser ut til å være basert på en ikke-spesifikk virkning av stoffet; men i den grad dantrolen er effektivt, må dets virkning samsvare med termodynamikkens lover. Dantrolene må derfor redusere metabolsk varmeproduksjon, øke systemisk varmetap eller endre den normale fordelingen av varme i kroppen. Med andre ord, dantrolen må reversere den unormale (eller ineffektive) termoregulatoriske kontrollen som setter i gang de hypertermiske krisene.

Punkt:

Vi foreslår å teste hypotesen om at dantrolen vil redusere sentralt mediert feber hos pasienter etter subaraknoidal blødning. Spesifikt vil vi teste hypotesen om at dantrolen reduserer omfanget og varigheten av hypertermi.

Studien vil være begrenset til nevrokirurgiske pasienter med vedvarende feber (≥38ºC i mer enn en time) uten identifiserbar smittsom årsak etter subaraknoidal blødning i alderen 18 til 80 år. Det vil ikke være noen begrensning på registrering med hensyn til pasienter som puster spontant eller er respiratoravhengige.