Dantrolene per il trattamento dell'ipertermia nell'emorragia subaracnoidea (SAH) (DTH1)

Sfondo:

Episodi di febbre si verificano in oltre il 50% dei pazienti ricoverati in terapia intensiva per emorragia subaracnoidea, infezione del sistema nervoso centrale, controllo delle convulsioni, ictus emorragico e trauma cranico chiuso nonostante la terapia antibiotica e antipiretica.

L'esatto meccanismo della lesione cerebrale indotta dall'ipertermia non è noto; tuttavia, possono essere coinvolti vari processi. Ad esempio, l'ipertermia potrebbe aumentare il rilascio di neurotrasmettitore eccitatorio o innescare un'abbondante quantità di radicali liberi dell'ossigeno. L'ipertermia può anche aggravare la rottura della barriera emato-encefalica, compromettere la proteolisi citoscheletrica e/o aumentare l'inibizione delle protein chinasi enzimatiche, che, a loro volta, comprometterebbero il recupero del metabolismo energetico. Gli antipiretici sono efficaci per la febbre convenzionale, ma meno utili per varie sindromi da ipertermia centrale, in particolare quelle risultanti da ictus, SAH e traumi cranici. Anche il raffreddamento aggressivo di solito è insufficiente nei pazienti con febbre perché non è in grado di superare l'elevato tasso metabolico in questi pazienti. Allo stesso modo, il raffreddamento fisico è contrastato dall'attivazione delle difese termoregolatrici per mantenere l'ipertermia. Negli individui non sedati, il raffreddamento attivo aumenta lo stress metabolico senza diminuire affatto la temperatura interna. Ad oggi, il trattamento dell'ipertermia centralmente mediata rimane insoddisfacente.

Dantrolene è disponibile dal 1975 come trattamento specifico per le crisi acute di ipertermia maligna. Tuttavia, il dantrolene viene sempre più utilizzato per il trattamento di emergenza dell'ipertermia pericolosa per la vita che non risponde ai trattamenti convenzionali. Ad esempio, il farmaco è stato utilizzato con un certo successo per il trattamento acuto dell'ipertermia pericolosa per la vita derivante dalla sindrome neurolettica maligna e dall'ipertermia associata a overdose di vari farmaci. È stato anche utilizzato per il trattamento di vari altri tipi di ipertermia.

L'efficacia in questi casi sembra essere basata su un'azione non specifica del farmaco; ma nella misura in cui il dantrolene è efficace, la sua azione deve essere conforme alle leggi della termodinamica. Dantrolene deve, quindi, ridurre la produzione di calore metabolico, aumentare la perdita di calore sistemica o alterare la normale distribuzione del calore all'interno del corpo. In altre parole, il dantrolene deve invertire il controllo termoregolatorio anormale (o inefficace) che avvia le crisi ipertermiche.

Articolo:

Proponiamo di testare l'ipotesi che il dantrolene riduca la febbre mediata centralmente nei pazienti dopo emorragia subaracnoidea. Nello specifico, testeremo l'ipotesi che il dantrolene riduca l'entità e la durata dell'ipertermia.

Lo studio sarà limitato a pazienti neurochirurgici con febbre sostenuta (≥38ºC per più di un'ora) senza una causa infettiva identificabile dopo emorragia subaracnoidea di età compresa tra 18 e 80 anni. Non ci saranno limitazioni all'arruolamento per quanto riguarda i pazienti che respirano spontaneamente o sono dipendenti dal ventilatore.