Dantrolen w leczeniu hipertermii w krwotoku podpajęczynówkowym (SAH) (DTH1)

Tło:

Epizody gorączki występują u ponad 50% pacjentów przyjętych na OIT z powodu krwotoku podpajęczynówkowego, zakażenia ośrodkowego układu nerwowego, opanowania napadu, udaru krwotocznego i zamkniętego urazu głowy pomimo antybiotykoterapii i leczenia przeciwgorączkowego.

Dokładny mechanizm uszkodzenia mózgu wywołanego hipertermią nie jest znany; jednakże mogą być zaangażowane różne procesy. Na przykład hipertermia może zwiększyć uwalnianie pobudzającego neuroprzekaźnika lub wywołać obfitą ilość wolnych rodników tlenowych. Hipertermia może również nasilać przerwanie bariery krew-mózg, upośledzać proteolizę cytoszkieletu i/lub nasilać hamowanie enzymatycznych kinaz białkowych, co z kolei utrudniałoby regenerację metabolizmu energetycznego. Leki przeciwgorączkowe są skuteczne w konwencjonalnej gorączce, ale mniej przydatne w przypadku różnych zespołów hipertermii ośrodkowej, zwłaszcza tych wynikających z udarów, SAH i urazów głowy. Nawet agresywne chłodzenie jest zwykle niewystarczające u pacjentów z gorączką, ponieważ nie jest w stanie przezwyciężyć wysokiego tempa metabolizmu u tych pacjentów. Podobnie, fizycznemu chłodzeniu przeciwdziałają aktywowane mechanizmy obronne termoregulacyjne w celu utrzymania hipertermii. U osób nieuspokojonych aktywne chłodzenie zwiększa stres metaboliczny bez żadnego obniżania temperatury wewnętrznej. Do chwili obecnej leczenie hipertermii ośrodkowej pozostaje niezadowalające.

Dantrolen jest dostępny od 1975 roku jako specyficzne leczenie ostrych kryzysów związanych z hipertermią złośliwą. Jednak dantrolen jest coraz częściej stosowany w nagłym leczeniu zagrażającej życiu hipertermii, która nie reaguje na konwencjonalne metody leczenia. Na przykład lek był z pewnym powodzeniem stosowany w ostrym leczeniu zagrażającej życiu hipertermii będącej wynikiem złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz hipertermii związanej z przedawkowaniem różnych leków. Stosowano go również w leczeniu różnych innych rodzajów hipertermii.

Wydaje się, że skuteczność w tych przypadkach opiera się na niespecyficznym działaniu leku; ale o ile dantrolen jest skuteczny, jego działanie musi być zgodne z prawami termodynamiki. Dantrolen musi zatem zmniejszać metaboliczną produkcję ciepła, zwiększać systemową utratę ciepła lub zmieniać normalny rozkład ciepła w organizmie. Innymi słowy, dantrolen musi odwrócić nieprawidłową (lub nieskuteczną) kontrolę termoregulacyjną, która inicjuje kryzysy hipertermiczne.

Przedmiot:

Proponujemy przetestowanie hipotezy, że dantrolen zmniejszy gorączkę ośrodkową u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym. W szczególności przetestujemy hipotezę, że dantrolen zmniejsza wielkość i czas trwania hipertermii.

Badanie będzie ograniczone do pacjentów neurochirurgicznych z utrzymującą się gorączką (≥38ºC przez ponad godzinę) bez możliwej do zidentyfikowania przyczyny zakaźnej po krwotoku podpajęczynówkowym w wieku od 18 do 80 lat. Nie będzie żadnych ograniczeń dotyczących rejestracji pacjentów oddychających spontanicznie lub zależnych od respiratora.