Dantrolene para Tratamento de Hipertermia em Hemorragia Subaracnoidea (HSA) (DTH1)

Fundo:

Episódios de febre ocorrem em mais de 50% dos pacientes internados na UTI por hemorragia subaracnóidea, infecção do sistema nervoso central, controle de convulsões, acidente vascular cerebral hemorrágico e traumatismo craniano fechado, apesar da terapia antibiótica e antipirética.

O mecanismo exato da lesão cerebral induzida por hipertermia não é conhecido; no entanto, vários processos podem estar envolvidos. Por exemplo, a hipertermia pode aumentar a liberação de neurotransmissores excitatórios ou desencadear uma quantidade abundante de radicais livres de oxigênio. A hipertermia também pode agravar a ruptura da barreira hematoencefálica, prejudicar a proteólise do citoesqueleto e/ou aumentar a inibição de proteínas quinases enzimáticas, o que, por sua vez, prejudicaria a recuperação do metabolismo energético. Os antipiréticos são eficazes para a febre convencional, mas menos úteis para várias síndromes de hipertermia central, especialmente aquelas resultantes de acidentes vasculares cerebrais, HSA e traumatismos cranianos. Mesmo o resfriamento agressivo geralmente é insuficiente em pacientes com febre, pois é incapaz de superar a alta taxa metabólica desses pacientes. Da mesma forma, o resfriamento físico é neutralizado pelas defesas termorreguladoras sendo ativadas para manter a hipertermia. Em indivíduos não sedados, o resfriamento ativo aumenta o estresse metabólico sem diminuir a temperatura central. Até o momento, o tratamento da hipertermia mediada centralmente permanece insatisfatório.

Dantrolene está disponível desde 1975 como um tratamento específico para crises agudas de hipertermia maligna. No entanto, o dantrolene está sendo cada vez mais usado para tratamento de emergência de hipertermia com risco de vida que não responde aos tratamentos convencionais. Por exemplo, a droga tem sido usada com algum sucesso para tratamento agudo de hipertermia com risco de vida resultante da síndrome neuroléptica maligna e hipertermia associada a superdosagem de várias drogas. Também tem sido usado para o tratamento de vários outros tipos de hipertermia.

A eficácia nesses casos parece estar baseada em uma ação inespecífica da droga; mas na medida em que o dantrolene é eficaz, sua ação deve obedecer às leis da termodinâmica. Dantrolene deve, portanto, reduzir a produção de calor metabólico, aumentar a perda de calor sistêmico ou alterar a distribuição normal de calor dentro do corpo. Em outras palavras, o dantrolene deve reverter o controle termorregulador anormal (ou ineficaz) que inicia as crises hipertérmicas.

Item:

Propomos testar a hipótese de que o dantrolene reduzirá a febre mediada centralmente em pacientes após hemorragia subaracnoidea. Especificamente, testaremos a hipótese de que o dantrolene diminui a magnitude e a duração da hipertermia.

O estudo será restrito a pacientes neurocirúrgicos com febre sustentada (≥38ºC por mais de uma hora) sem causa infecciosa identificável após hemorragia subaracnoidea com idade entre 18 e 80 anos. Não haverá limitação de inscrição quanto a pacientes respirando espontaneamente ou dependentes de ventilador.