Dantroleen voor de behandeling van hyperthermie bij subarachnoïdale bloeding (SAH) (DTH1)

Achtergrond:

Koortsepisodes komen voor bij meer dan 50% van de patiënten die op de IC zijn opgenomen wegens subarachnoïdale bloeding, infectie van het centrale zenuwstelsel, controle van aanvallen, hemorragische beroerte en gesloten hoofdletsel ondanks antibiotische en antipyretische therapie.

Het exacte mechanisme van door hyperthermie veroorzaakt hersenletsel is niet bekend; er kunnen echter verschillende processen bij betrokken zijn. Hyperthermie kan bijvoorbeeld de afgifte van prikkelende neurotransmitters verhogen of een overvloedige hoeveelheid zuurstofvrije radicalen veroorzaken. Hyperthermie kan ook de verstoring van de bloed-hersenbarrière verergeren, de proteolyse van het cytoskelet belemmeren en/of de remming van enzymatische proteïnekinasen versterken, wat op zijn beurt het herstel van het energiemetabolisme zou belemmeren. Antipyretica zijn effectief voor conventionele koorts, maar minder nuttig voor verschillende centrale hyperthermie-syndromen, vooral die als gevolg van beroertes, SAB en hoofdletsel. Zelfs agressieve koeling is meestal onvoldoende bij patiënten met koorts, omdat het de hoge stofwisselingssnelheid bij deze patiënten niet kan overwinnen. Evenzo wordt fysieke afkoeling tegengegaan doordat de thermoregulerende afweer wordt geactiveerd om hyperthermie in stand te houden. Bij niet-verdoofde personen verhoogt actieve koeling de metabolische stress zonder de kerntemperatuur te verlagen. Tot op heden blijft de behandeling van centraal gemedieerde hyperthermie onbevredigend.

Dantroleen is sinds 1975 beschikbaar als een specifieke behandeling voor acute maligne hyperthermiecrises. Dantroleen wordt echter steeds vaker gebruikt voor noodbehandeling van levensbedreigende hyperthermie die niet reageert op conventionele behandelingen. Het medicijn is bijvoorbeeld met enig succes gebruikt voor de acute behandeling van levensbedreigende hyperthermie als gevolg van het maligne neurolepticasyndroom en hyperthermie geassocieerd met overdoses van verschillende medicijnen. Het is ook gebruikt voor de behandeling van verschillende andere vormen van hyperthermie.

De werkzaamheid lijkt in deze gevallen gebaseerd te zijn op een niet-specifieke werking van het geneesmiddel; maar voor zover dantroleen effectief is, moet zijn werking voldoen aan de wetten van de thermodynamica. Dantroleen moet daarom de metabolische warmteproductie verminderen, systemisch warmteverlies vergroten of de normale verdeling van warmte in het lichaam veranderen. Met andere woorden, dantroleen moet de abnormale (of ineffectieve) thermoregulerende controle die de hyperthermische crises initieert, omkeren.

Item:

We stellen voor om de hypothese te testen dat dantroleen centraal gemedieerde koorts zal verminderen bij patiënten na een subarachnoïdale bloeding. Concreet zullen we de hypothese testen dat dantroleen de omvang en duur van hyperthermie vermindert.

De studie zal worden beperkt tot neurochirurgische patiënten met aanhoudende koorts (≥38°C gedurende meer dan een uur) zonder aanwijsbare infectieuze oorzaak na een subarachnoïdale bloeding in de leeftijd van 18 tot 80 jaar. Er is geen beperking voor deelname aan patiënten die spontaan ademen of afhankelijk zijn van een beademingsapparaat.