Dantrolen zur Behandlung von Hyperthermie bei Subarachnoidalblutung (SAH) (DTH1)

Hintergrund:

Fieberschübe treten bei mehr als 50 % der Patienten auf, die wegen Subarachnoidalblutung, Infektion des Zentralnervensystems, Anfallskontrolle, hämorrhagischem Schlaganfall und geschlossener Kopfverletzung trotz antibiotischer und fiebersenkender Therapie auf der Intensivstation aufgenommen wurden.

Der genaue Mechanismus der Hyperthermie-induzierten Hirnverletzung ist nicht bekannt; es können jedoch verschiedene Prozesse beteiligt sein. Zum Beispiel könnte Hyperthermie die Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern erhöhen oder eine reichliche Menge an freien Sauerstoffradikalen auslösen. Hyperthermie kann auch die Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke verschlimmern, die Proteolyse des Zytoskeletts beeinträchtigen und/oder die Hemmung enzymatischer Proteinkinasen verstärken, was wiederum die Wiederherstellung des Energiestoffwechsels beeinträchtigen würde. Antipyretika sind wirksam bei herkömmlichem Fieber, aber weniger nützlich bei verschiedenen zentralen Hyperthermie-Syndromen, insbesondere solchen, die aus Schlaganfällen, SAH und Kopfverletzungen resultieren. Auch eine aggressive Kühlung ist bei Patienten mit Fieber meist unzureichend, da sie die hohe Stoffwechselrate dieser Patienten nicht überwinden kann. Ebenso wird der körperlichen Abkühlung entgegengewirkt, indem die thermoregulatorischen Abwehrkräfte aktiviert werden, um die Hyperthermie aufrechtzuerhalten. Bei nicht sedierten Personen erhöht die aktive Kühlung den metabolischen Stress, ohne die Kerntemperatur überhaupt zu senken. Bis heute bleibt die Behandlung der zentral vermittelten Hyperthermie unbefriedigend.

Dantrolen ist seit 1975 als spezifische Behandlung für akute maligne Hyperthermiekrisen erhältlich. Dantrolen wird jedoch zunehmend zur Notfallbehandlung von lebensbedrohlicher Hyperthermie eingesetzt, die auf herkömmliche Behandlungen nicht anspricht. Beispielsweise wurde das Medikament mit einigem Erfolg zur akuten Behandlung von lebensbedrohlicher Hyperthermie, die aus einem malignen neuroleptischen Syndrom resultiert, und Hyperthermie, die mit Überdosierungen verschiedener Medikamente verbunden ist, verwendet. Es wurde auch zur Behandlung verschiedener anderer Arten von Hyperthermie verwendet.

Die Wirksamkeit scheint in diesen Fällen auf einer unspezifischen Wirkung des Arzneimittels zu beruhen; aber soweit Dantrolen wirksam ist, muss seine Wirkung den Gesetzen der Thermodynamik entsprechen. Dantrolen muss daher die metabolische Wärmeproduktion reduzieren, den systemischen Wärmeverlust erhöhen oder die normale Wärmeverteilung im Körper verändern. Mit anderen Worten, Dantrolen muss die abnormale (oder ineffektive) thermoregulatorische Kontrolle umkehren, die die hyperthermischen Krisen auslöst.

Artikel:

Wir schlagen vor, die Hypothese zu testen, dass Dantrolen das zentral vermittelte Fieber bei Patienten nach Subarachnoidalblutung senkt. Insbesondere werden wir die Hypothese testen, dass Dantrolen das Ausmaß und die Dauer der Hyperthermie verringert.

Die Studie wird auf neurochirurgische Patienten mit anhaltendem Fieber (≥38 °C für mehr als eine Stunde) ohne erkennbare infektiöse Ursache nach Subarachnoidalblutung im Alter von 18 bis 80 Jahren beschränkt. Es gibt keine Beschränkung der Aufnahme in Bezug auf Patienten, die spontan atmen oder von einem Beatmungsgerät abhängig sind.