Farmakokinetikk av asparaginase og antistoffdannelse i Interfant-06

Kombinasjonskjemoterapi for akutt lymfatisk leukemi (ALL) inkluderer vanligvis et bakterielt L-asparaginase-enzym avledet fra Escherichia coli eller Erwinia-arter. Flere studier har beskrevet farmakokinetikken hos barn over 1 år av asparaginase gitt intramuskulært så vel som intravenøst. Utviklingen av anti-asparaginase-antistoffer mot disse fremmede proteinene er også beskrevet.

Kjemoterapi for spedbarn ALL inkluderer også L-asparaginase. Imidlertid må farmakokinetikken til asparaginase og antistoffdannelse hos spedbarn beskrives for å optimalisere behandlingen for denne gruppen pasienter som har en tvilsom prognose.

Bakgrunn Generelt er informasjonen om legemiddelmetabolisme hos nyfødte og spedbarn sparsom, så vel som reaksjonene til et umodent immunsystem på fremmede proteiner. Det er utført flere farmakokinetiske studier på barn over ett år, men ingen data er tilgjengelig om farmakokinetikk og antistoffdannelse under behandling med noen asparaginasepreparater hos spedbarn.

Farmakokinetikk:

Asparaginase brukes til behandling av ALL i barndommen siden det tømmer blodet for asparaginer, som kan syntetiseres av normale celler, men ikke av leukemiske lymfoblaster. Det er vist at serumaktiviteter over 100 IE/l sikrer utarming av asparagin i serum og CNS. I mange tilfeller vil selv verdier betydelig lavere enn 100 IE/l tappe asparagin fra serum1-5.

I Interfant-06-protokollen adopteres dosene av asparaginase fra barndommens ALL-protokoller uten vitenskapelig grunnlag. Spedbarn kan metabolisere asparaginase annerledes og kan derfor ikke oppnå aminosyreutarming.

Antistoffdannelse:

Asparaginase er et fremmed protein for menneskekroppen, så pasienter kan utvikle antistoffer mot det, noe som resulterer i allergiske reaksjoner (sannsynligvis mediert av IgE-antistoffer) eller stille antistoffer (IgG-antistoffer, som blokkerer effekten av enzymet). I det første tilfellet stoppes behandlingen oftest og i det andre er behandlingen utilstrekkelig6-7, og gir dermed pasienten dårligere prognose i begge tilfeller.

Hos Interfant-06 behandles pasienter med naturlig E.coli asparaginase i en periode etterfulgt av PEG-asparaginase senere under behandlingen. Studier på eldre barn har vist at ca. 1/3 av pasientene utvikler IgG-antistoffer mot naturlig E.coli etter 5-6 doser7. Andre studier har vist at IgG-antistoffer mot naturlig E.coli asparaginase kryssreagerer med PEG-asparaginase, noe som resulterer i en raskere clearance av enzymet8. Allergiske reaksjoner (hvilken som helst grad) på naturlig E.coli asparaginase opptrer hos omtrent 30 % av barna 11-12. Det er ingen kunnskap om frekvensen av antistoffdannelse under asparaginasebehandling hos spedbarn.

Mål

Studien har som formål:

• for å beskrive farmakokinetikken til intramuskulær naturlig E.coli og PEG-asparaginase hos barn under 1 år ved diagnose
• for å evaluere antistoffdannelse under asparaginasebehandling med E.coli etterfulgt av PEG-asparaginase hos spedbarn