Pharmakokinetik von Asparaginase und Antikörperbildung in Interfant-06

Die Kombinationschemotherapie bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) umfasst normalerweise ein bakterielles L-Asparaginase-Enzym, das aus Escherichia coli oder Erwinia-Spezies stammt. Mehrere Studien haben die Pharmakokinetik von intramuskulär und intravenös verabreichter Asparaginase bei Kindern über 1 Jahr beschrieben. Auch die Entwicklung von Anti-Asparaginase-Antikörpern gegen diese Fremdproteine ​​wurde beschrieben.

Die Chemotherapie für Säuglings-ALL umfasst auch L-Asparaginase. Allerdings muss die Pharmakokinetik von Asparaginase und Antikörperbildung bei Säuglingen beschrieben werden, um die Therapie für diese Patientengruppe mit zweifelhafter Prognose zu optimieren.

Hintergrund Im Allgemeinen sind die Informationen über den Arzneimittelstoffwechsel bei Neugeborenen und Säuglingen ebenso spärlich wie die Reaktionen eines unreifen Immunsystems auf fremde Proteine. Bei Kindern über einem Jahr wurden mehrere pharmakokinetische Studien durchgeführt, es liegen jedoch keine Daten zur Pharmakokinetik und Antikörperbildung während der Behandlung mit Asparaginase-Präparaten bei Säuglingen vor.

Pharmakokinetik:

Asparaginase wird bei der Behandlung von ALL im Kindesalter verwendet, da es dem Blut Asparagine entzieht, die von normalen Zellen, aber nicht von leukämischen Lymphoblasten synthetisiert werden können. Es hat sich gezeigt, dass Serumaktivitäten über 100 IE/l für eine Depletion von Asparagin im Serum und ZNS sorgen. In vielen Fällen führen sogar deutlich niedrigere Werte als 100 IE/l zu einem Abbau von Asparagin aus dem Serum1-5.

Im Interfant-06-Protokoll werden die Dosierungen von Asparaginase ohne wissenschaftliche Grundlage aus kindlichen ALL-Protokollen übernommen. Säuglinge können Asparaginase anders verstoffwechseln und erreichen daher möglicherweise keine Aminosäureverarmung.

Antikörperbildung:

Asparaginase ist ein fremdes Protein für den menschlichen Körper, daher können Patienten Antikörper dagegen entwickeln, was zu allergischen Reaktionen (wahrscheinlich vermittelt durch IgE-Antikörper) oder stillen Antikörpern (IgG-Antikörper, die die Wirkung des Enzyms blockieren) führt. Im ersten Fall wird die Behandlung meistens abgebrochen und im zweiten Fall ist die Behandlung unzureichend6-7, wodurch der Patient in beiden Fällen eine schlechtere Prognose erhält.

In Interfant-06 werden Patienten für einen Zeitraum mit nativer E.coli-Asparaginase behandelt, gefolgt von PEG-Asparaginase später während ihrer Behandlung. Studien an älteren Kindern haben gezeigt, dass etwa 1/3 der Patienten nach 5-6 Dosen IgG-Antikörper gegen native E.coli entwickeln7. Andere Studien haben gezeigt, dass IgG-Antikörper gegen native E.coli-Asparaginase mit PEG-Asparaginase kreuzreagieren, was zu einer schnelleren Clearance des Enzyms führt8. Allergische Reaktionen (jeden Grades) auf native E.coli-Asparaginase treten bei etwa 30 % der Kinder auf11-12. Über die Häufigkeit der Antikörperbildung während einer Asparaginase-Therapie bei Säuglingen liegen keine Erkenntnisse vor.

Ziel

Die Studie hat folgende Ziele:

• zur Beschreibung der Pharmakokinetik von intramuskulärem nativem E.coli und PEG-Asparaginase bei Kindern unter 1 Jahr zum Zeitpunkt der Diagnose
• um die Bildung von Antikörpern während einer Asparaginase-Behandlung mit E. coli, gefolgt von PEG-Asparaginase, bei Säuglingen zu bewerten