Farmakokinetika asparaginázy a tvorba protilátek v Interfant-06

Kombinovaná chemoterapie akutní lymfoblastické leukémie (ALL) obvykle zahrnuje bakteriální enzym L-asparaginázu odvozený z druhů Escherichia coli nebo Erwinia. Několik studií popsalo farmakokinetiku asparaginázy podávané intramuskulárně i intravenózně u dětí starších 1 roku. Byl také popsán vývoj anti-asparaginázových protilátek proti těmto cizím proteinům.

Chemoterapie pro kojeneckou ALL také zahrnuje L-asparaginázu. Je však nutné popsat farmakokinetiku asparaginázy a tvorbu protilátek u kojenců, aby se optimalizovala terapie pro tuto skupinu pacientů s pochybnou prognózou.

Pozadí Obecně jsou informace o metabolismu léčiv u novorozenců a kojenců vzácné, stejně jako o reakcích nezralého imunitního systému na cizí proteiny. U dětí starších jednoho roku bylo provedeno několik farmakokinetických studií, ale nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice a tvorbě protilátek během léčby jakýmkoli přípravkem asparaginázy u kojenců.

Farmakokinetika:

Asparagináza se používá při léčbě dětské ALL, protože ochuzuje krev o asparaginy, které mohou být syntetizovány normálními buňkami, ale ne leukemickými lymfoblasty. Bylo prokázáno, že sérové ​​aktivity nad 100 IU/l zajišťují depleci asparaginu v séru a CNS. V mnoha případech i hodnoty výrazně nižší než 100 IU/l vyčerpají asparagin ze séra1-5.

V protokolu Interfant-06 jsou dávky asparaginázy převzaty z dětských ALL protokolů bez vědeckého základu. Kojenci mohou asparaginázu metabolizovat odlišně, a proto nemusí dosáhnout deplece aminokyselin.

Tvorba protilátek:

Asparagináza je pro lidský organismus cizí protein, takže si proti ní mohou pacienti vytvořit protilátky, což vede k alergickým reakcím (pravděpodobně zprostředkovaným IgE-protilátkami) nebo tichým protilátkám (IgG protilátky, blokující účinek enzymu). V prvním případě je léčba nejčastěji zastavena a ve druhém případě je léčba nedostatečná6-7, a tím dává pacientovi v obou případech horší prognózu.

V Interfant-06 jsou pacienti léčeni nativní E. coli asparaginázou po dobu následovanou PEG-asparaginázou později během léčby. Studie u starších dětí ukázaly, že přibližně u 1/3 pacientů se po 5–6 dávkách vyvinou protilátky IgG proti nativní E.coli7. Jiné studie ukázaly, že IgG-protilátky proti nativní E.coli asparagináze zkříženě reagují s PEG-asparaginázou, což vede k rychlejší clearance enzymu8. Alergické reakce (jakéhokoli stupně) na nativní asparaginázu E.coli se vyskytují přibližně u 30 % dětí11-12. Neexistují žádné poznatky o frekvenci tvorby protilátek během asparaginázové terapie u kojenců.

Cíl

Studie má tyto účely:

• popsat farmakokinetiku intramuskulární nativní E.coli a PEG-asparaginázy u dětí mladších 1 roku při diagnóze
• pro hodnocení tvorby protilátek během léčby asparaginázou s E.coli následovanou PEG-asparaginázou u kojenců