Farmacocinetica dell'asparaginasi e formazione di anticorpi in Interfant-06

La chemioterapia combinata per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) di solito include un enzima batterico L-asparaginasi derivato dalle specie Escherichia coli o Erwinia. Diversi studi hanno descritto la farmacocinetica nei bambini di età superiore a 1 anno di asparaginasi somministrata sia per via intramuscolare che endovenosa. È stato anche descritto lo sviluppo di anticorpi anti-asparaginasi contro queste proteine ​​estranee.

La chemioterapia per la ALL infantile include anche L-asparaginasi. Tuttavia, è necessario descrivere la farmacocinetica dell'asparaginasi e la formazione di anticorpi nei neonati per ottimizzare la terapia per questo gruppo di pazienti con prognosi dubbia.

Contesto In generale, le informazioni sul metabolismo dei farmaci nei neonati e nei lattanti sono scarse, così come le reazioni di un sistema immunitario immaturo alle proteine ​​estranee. Diversi studi di farmacocinetica sono stati condotti in bambini di età superiore a un anno, ma non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla formazione di anticorpi durante il trattamento con qualsiasi preparato di asparaginasi nei neonati.

Farmacocinetica:

L'asparaginasi è utilizzata nel trattamento della LLA infantile poiché esaurisce il sangue di asparagina, che può essere sintetizzata dalle cellule normali ma non dai linfoblasti leucemici. È stato dimostrato che attività sieriche superiori a 100 UI/l assicurano la deplezione di asparagina nel siero e nel sistema nervoso centrale. In molti casi anche valori considerevolmente inferiori a 100 UI/l esauriscono l'asparagina dal siero1-5.

Nel protocollo Interfant-06 le dosi di asparaginasi sono adottate dall'infanzia ALL-protocolli senza fondamento scientifico. I neonati possono metabolizzare l'asparaginasi in modo diverso e quindi non possono raggiungere la deplezione di aminoacidi.

Formazione di anticorpi:

L'asparaginasi è una proteina estranea per il corpo umano, quindi i pazienti possono sviluppare anticorpi contro di essa, causando reazioni allergiche (probabilmente mediate da anticorpi IgE) o anticorpi silenti (anticorpi IgG, che bloccano l'effetto dell'enzima). Nel primo caso il trattamento il più delle volte viene interrotto e nel secondo caso il trattamento è insufficiente6-7, dando così al paziente una prognosi peggiore in entrambi i casi.

In Interfant-06 i pazienti vengono trattati con asparaginasi nativa di E.coli per un periodo seguito successivamente da PEG-asparaginasi durante il trattamento. Studi su bambini più grandi hanno dimostrato che circa 1/3 dei pazienti sviluppa anticorpi IgG contro E.coli nativo dopo 5-6 dosi7. Altri studi hanno dimostrato che gli anticorpi IgG contro l'asparaginasi nativa di E.coli reagiscono in modo incrociato con la PEG-asparaginasi, determinando una clearance più rapida dell'enzima8. Reazioni allergiche (di qualsiasi grado) all'asparaginasi nativa di E.coli si riscontrano in circa il 30% dei bambini11-12. Non vi è alcuna conoscenza sulla frequenza della formazione di anticorpi durante la terapia con asparaginasi nei neonati.

Scopo

Lo studio ha le finalità:

• descrivere la farmacocinetica di E.coli nativo intramuscolare e PEG-asparaginasi nei bambini di età inferiore a 1 anno alla diagnosi
• per valutare la formazione di anticorpi durante il trattamento con asparaginasi con E.coli seguito da PEG-asparaginasi nei neonati