Фармакокинетика аспарагиназы и образование антител в Интерфант-06

Комбинированная химиотерапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) обычно включает бактериальный фермент L-аспарагиназу, полученный из видов Escherichia coli или Erwinia. В нескольких исследованиях описана фармакокинетика аспарагиназы при внутримышечном и внутривенном введении у детей старше 1 года. Описано также развитие антиаспарагиназных антител к этим чужеродным белкам.

Химиотерапия ОЛЛ у младенцев также включает L-аспарагиназу. Однако необходимо описать фармакокинетику аспарагиназы и образования антител у младенцев, чтобы оптимизировать терапию для этой группы пациентов с сомнительным прогнозом.

Актуальность темы В целом сведения о метаболизме лекарственных средств у новорожденных и детей грудного возраста немногочисленны, как и о реакциях незрелой иммунной системы на чужеродные белки. Было проведено несколько фармакокинетических исследований у детей старше одного года, но данные о фармакокинетике и образовании антител во время лечения младенцев любым препаратом аспарагиназы отсутствуют.

Фармакокинетика:

Аспарагиназа используется при лечении детского ОЛЛ, поскольку она истощает кровь аспарагинами, которые могут синтезироваться нормальными клетками, но не лейкемическими лимфобластами. Было показано, что сывороточная активность выше 100 МЕ/л обеспечивает истощение запасов аспарагина в сыворотке и ЦНС. Во многих случаях даже значения значительно ниже 100 МЕ/л истощают содержание аспарагина в сыворотке1-5.

В протоколе Интерфант-06 дозы аспарагиназы заимствованы из детских ALL-протоколов без научного обоснования. Младенцы могут по-разному метаболизировать аспарагиназу и, таким образом, могут не достигать истощения запасов аминокислот.

Образование антител:

Аспарагиназа является чужеродным белком для организма человека, поэтому у больных могут вырабатываться антитела к ней, приводящие к аллергическим реакциям (вероятно, опосредованные IgE-антителами) или молчащие антитела (антитела IgG, блокирующие действие фермента). В первом случае лечение чаще всего прекращают, а во втором случае лечение оказывается недостаточным6-7, что в обоих случаях дает пациенту более неблагоприятный прогноз.

В Interfant-06 пациентов лечат нативной аспарагиназой E.coli в течение определенного периода времени, а затем во время лечения ПЭГ-аспарагиназой. Исследования на детях старшего возраста показали, что примерно у 1/3 пациентов вырабатываются IgG-антитела против нативной E.coli после 5-6 доз7. Другие исследования показали, что IgG-антитела против нативной аспарагиназы E.coli перекрестно реагируют с ПЭГ-аспарагиназой, что приводит к более быстрому клиренсу фермента8. Аллергические реакции (любой степени) на нативную аспарагиназу E.coli встречаются примерно у 30 % детей11-12. Нет данных о частоте образования антител во время терапии аспарагиназой у младенцев.

Цель

Исследование имеет цели:

• описать фармакокинетику внутримышечной нативной E.coli и ПЭГ-аспарагиназы у детей до 1 года на момент постановки диагноза
• для оценки образования антител во время лечения аспарагиназой E.coli с последующим введением ПЭГ-аспарагиназы у младенцев