Interfant-06 中天冬酰胺酶的药代动力学和抗体形成

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的联合化疗通常包括来自大肠杆菌或欧文氏菌属的细菌 L-天冬酰胺酶。 几项研究描述了肌内和静脉内给予天冬酰胺酶的 1 岁以上儿童的药代动力学。 还描述了针对这些外来蛋白质的抗天冬酰胺酶抗体的开发。

婴儿 ALL 的化疗还包括 L-天冬酰胺酶。 然而，需要描述婴儿天冬酰胺酶的药代动力学和抗体形成，以优化这组预后可疑的患者的治疗。

背景 一般来说，关于新生儿和婴儿的药物代谢以及不成熟的免疫系统对外来蛋白质的反应的信息很少。 已经在一岁以上的儿童中进行了几项药代动力学研究，但没有关于在婴儿中用任何天冬酰胺酶制剂治疗期间的药代动力学和抗体形成的数据。

药代动力学：

天冬酰胺酶用于治疗儿童 ALL，因为它会耗尽血液中的天冬酰胺，而天冬酰胺可以由正常细胞合成，但不能由白血病淋巴母细胞合成。 已经表明，高于 100 IU/l 的血清活性可确保血清和 CNS 中天冬酰胺的消耗。 在许多情况下，甚至远低于 100 IU/l 的值也会耗尽血清中的天冬酰胺 1-5。

在 Interfant-06 方案中，天冬酰胺酶的剂量是从没有科学依据的儿童 ALL 方案中采用的。 婴儿可能会以不同方式代谢天冬酰胺酶，因此可能不会耗尽氨基酸。

抗体形成：

天门冬酰胺酶是人体的外来蛋白，因此患者可能会产生针对它的抗体，从而导致过敏反应（可能由 IgE 抗体介导）或沉默抗体（IgG 抗体，阻断酶的作用）。 在第一种情况下，治疗通常会停止，而在第二种情况下，治疗效果不佳6-7，因此两种情况下的患者预后都较差。

在 Interfant-06 中，患者先用天然大肠杆菌天冬酰胺酶治疗一段时间，然后在治疗期间用 PEG-天冬酰胺酶治疗。 对年龄较大儿童的研究表明，大约 1/3 的患者在 5-6 剂后产生了针对天然大肠杆菌的 IgG 抗体7。 其他研究表明，针对天然大肠杆菌天冬酰胺酶的 IgG 抗体与 PEG 天冬酰胺酶发生交叉反应，导致酶的更快清除8。 大约 30% 的儿童会遇到对天然大肠杆菌天冬酰胺酶的过敏反应（任何级别）11-12。 尚不清楚婴儿天冬酰胺酶治疗期间抗体形成的频率。

目的

研究目的：

• 描述诊断时 1 岁以下儿童肌肉注射天然大肠杆菌和 PEG-天冬酰胺酶的药代动力学
• 评估在用大肠杆菌进行天冬酰胺酶处理后用 PEG-天冬酰胺酶处理婴儿期间的抗体形成