Farmacocinética da Asparaginase e Formação de Anticorpos em Interfant-06

A quimioterapia de combinação para leucemia linfoblástica aguda (ALL) geralmente inclui uma enzima bacteriana L-asparaginase derivada de espécies de Escherichia coli ou Erwinia. Vários estudos descreveram a farmacocinética em crianças acima de 1 ano de idade da asparaginase administrada por via intramuscular e intravenosa. O desenvolvimento de anticorpos anti-asparaginase para essas proteínas estranhas também foi descrito.

A quimioterapia para LLA infantil também inclui L-asparaginase. No entanto, a farmacocinética da asparaginase e a formação de anticorpos em lactentes precisam ser descritas para otimizar a terapia para esse grupo de pacientes com prognóstico duvidoso.

Antecedentes Em geral, as informações sobre o metabolismo de drogas em neonatos e lactentes são escassas, bem como as reações de um sistema imunológico imaturo a proteínas estranhas. Vários estudos farmacocinéticos foram realizados em crianças acima de um ano de idade, mas não há dados disponíveis sobre farmacocinética e formação de anticorpos durante o tratamento com qualquer preparação de asparaginase em lactentes.

Farmacocinética:

A asparaginase é utilizada no tratamento da LLA na infância, uma vez que depleta asparaginas do sangue, que podem ser sintetizadas por células normais, mas não por linfoblastos leucêmicos. Foi demonstrado que atividades séricas acima de 100 UI/l garantem a depleção de asparagina no soro e no SNC. Em muitos casos, mesmo valores consideravelmente inferiores a 100 UI/l esgotarão a asparagina do soro1-5.

No protocolo Interfant-06 as doses de asparaginase são adotadas desde a infância LLA-protocolos sem fundamentação científica. Os lactentes podem metabolizar a asparaginase de forma diferente e, portanto, podem não atingir a depleção de aminoácidos.

Formação de anticorpos:

A asparaginase é uma proteína estranha ao corpo humano, portanto os pacientes podem desenvolver anticorpos contra ela, resultando em reações alérgicas (provavelmente mediadas por anticorpos IgE) ou anticorpos silenciosos (anticorpos IgG, bloqueando o efeito da enzima). No primeiro caso, na maioria das vezes, o tratamento é interrompido e, no segundo caso, o tratamento é insuficiente6-7, conferindo ao paciente pior prognóstico em ambos os casos.

No Interfant-06, os pacientes são tratados com asparaginase de E.coli nativa por um período seguido por PEG-asparaginase posteriormente durante o tratamento. Estudos em crianças mais velhas mostraram que aproximadamente 1/3 dos pacientes desenvolvem anticorpos IgG contra E.coli nativa após 5-6 doses7. Outros estudos mostraram que os anticorpos IgG contra a asparaginase nativa de E.coli reagem de forma cruzada com a PEG-asparaginase, resultando em uma depuração mais rápida da enzima8. Reações alérgicas (qualquer grau) à asparaginase nativa de E.coli são encontradas em aproximadamente 30% das crianças11-12. Não há conhecimento sobre a frequência de formação de anticorpos durante a terapia com asparaginase em lactentes.

Mirar

O estudo tem como objetivos:

• descrever a farmacocinética de E.coli nativa intramuscular e PEG-asparaginase em crianças com menos de 1 ano no momento do diagnóstico
• avaliar a formação de anticorpos durante o tratamento com asparaginase com E.coli seguido de PEG-asparaginase em lactentes