Pharmacocinétique de l'asparaginase et de la formation d'anticorps dans Interfant-06

La chimiothérapie combinée pour la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) comprend généralement une enzyme bactérienne L-asparaginase dérivée d'Escherichia coli ou des espèces d'Erwinia. Plusieurs études ont décrit la pharmacocinétique chez les enfants de plus de 1 an de l'asparaginase administrée par voie intramusculaire et intraveineuse. Le développement d'anticorps anti-asparaginase dirigés contre ces protéines étrangères a également été décrit.

La chimiothérapie pour la LAL infantile comprend également la L-asparaginase. Cependant, la pharmacocinétique de l'asparaginase et la formation d'anticorps chez les nourrissons doivent être décrites pour optimiser le traitement de ce groupe de patients dont le pronostic est incertain.

Contexte En général, les informations sur le métabolisme des médicaments chez les nouveau-nés et les nourrissons sont rares ainsi que sur les réactions d'un système immunitaire immature aux protéines étrangères. Plusieurs études pharmacocinétiques ont été réalisées chez des enfants de plus d'un an, mais aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique et la formation d'anticorps pendant le traitement avec une préparation d'asparaginase chez les nourrissons.

Pharmacocinétique :

L'asparaginase est utilisée dans le traitement de la LAL de l'enfant car elle épuise le sang en asparagines, qui peuvent être synthétisées par les cellules normales mais pas par les lymphoblastes leucémiques. Il a été démontré que des activités sériques supérieures à 100 UI/l assurent une déplétion de l'asparagine dans le sérum et le SNC. Dans de nombreux cas, même des valeurs considérablement inférieures à 100 UI/l épuiseront l'asparagine du sérum1-5.

Dans le protocole Interfant-06 les doses d'asparaginase sont adoptées dès l'enfance selon des protocoles ALL sans fondement scientifique. Les nourrissons peuvent métaboliser l'asparaginase différemment et donc ne pas parvenir à une déplétion en acides aminés.

Formation d'anticorps :

L'asparaginase est une protéine étrangère pour le corps humain, de sorte que les patients peuvent développer des anticorps contre elle, entraînant des réactions allergiques (probablement médiées par des anticorps IgE) ou des anticorps silencieux (anticorps IgG, bloquant l'effet de l'enzyme). Dans le premier cas le traitement est le plus souvent arrêté et dans le second cas le traitement est insuffisant6-7, conférant ainsi au patient un moins bon pronostic dans les deux cas.

Dans Interfant-06, les patients sont traités avec de l'asparaginase native d'E. coli pendant une période suivie de PEG-asparaginase plus tard au cours de leur traitement. Des études chez des enfants plus âgés ont montré qu'environ 1/3 des patients développent des anticorps IgG contre E. coli natif après 5 à 6 doses7. D'autres études ont montré que les anticorps IgG dirigés contre l'asparaginase native d'E. coli réagissent de manière croisée avec la PEG-asparaginase, entraînant une clairance plus rapide de l'enzyme8. Des réactions allergiques (de tout grade) à l'asparaginase native d'E. coli sont rencontrées chez environ 30 % des enfants11-12. Il n'y a aucune connaissance sur la fréquence de formation d'anticorps pendant le traitement par l'asparaginase chez les nourrissons.

But

L'étude a pour objectifs :

• décrire la pharmacocinétique de l'E. coli natif intramusculaire et de la PEG-asparaginase chez les enfants de moins d'un an au moment du diagnostic
• pour évaluer la formation d'anticorps pendant le traitement à l'asparaginase avec E. coli suivi de PEG-asparaginase chez les nourrissons