Interfant-06におけるアスパラギナーゼの薬物動態と抗体形成

急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の併用化学療法には、通常、大腸菌またはエルウィニア種に由来する細菌の L-アスパラギナーゼ酵素が含まれます。 いくつかの研究では、アスパラギナーゼを 1 歳以上の子供に筋肉内および静脈内に投与した場合の薬物動態が報告されています。 これらの外来タンパク質に対する抗アスパラギナーゼ抗体の開発も記載されています。

乳児 ALL の化学療法には、L-アスパラギナーゼも含まれます。 しかし、予後が疑わしいこのグループの患者の治療を最適化するには、乳児におけるアスパラギナーゼと抗体形成の薬物動態を説明する必要があります。

背景 一般に、新生児および乳児における薬物代謝、および外来タンパク質に対する未熟な免疫系の反応に関する情報は不足しています。 1 歳以上の小児を対象にいくつかの薬物動態研究が実施されていますが、乳児におけるアスパラギナーゼ製剤による治療中の薬物動態および抗体形成に関するデータは入手できません。

薬物動態:

アスパラギナーゼは、白血病リンパ芽球では合成できないが正常な細胞では合成できるアスパラギンを血液から枯渇させるため、小児ALLの治療に使用されます。 100 IU/l を超える血清活性は、血清および CNS 中のアスパラギンの枯渇を確実にすることが示されています。 多くの場合、100 IU/l よりかなり低い値でも、血清からアスパラギンが枯渇します 1-5。

Interfant-06 プロトコルでは、アスパラギナーゼの投与量は、科学的根拠のない小児 ALL プロトコルから採用されています。 乳児はアスパラギナーゼを異なる方法で代謝する可能性があり、したがってアミノ酸の枯渇を達成できない可能性があります.

抗体形成:

アスパラギナーゼは人体にとって外来タンパク質であるため、患者はそれに対する抗体を発症し、アレルギー反応 (おそらく IgE 抗体によって媒介される) またはサイレント抗体 (酵素の効果を遮断する IgG 抗体) を引き起こす可能性があります。 最初のケースでは、ほとんどの場合治療が中止され、2 番目のケースでは治療が不十分であり 6-7 、どちらの場合も患者の予後は不良になります。

Interfant-06 では、患者は一定期間天然の大腸菌アスパラギナーゼで治療され、その後治療中に PEG-アスパラギナーゼで治療されます。 年長の子供を対象とした研究では、患者の約 1/3 が 5 ～ 6 回の投与後に天然大腸菌に対する IgG 抗体を発現することが示されています 7。 他の研究では、天然の大腸菌アスパラギナーゼに対する IgG 抗体が PEG アスパラギナーゼと交差反応し、酵素のより速いクリアランスをもたらすことが示されています 8。 天然の大腸菌アスパラギナーゼに対するアレルギー反応 (グレードを問わない) は、子供の約 30% で見られます11-12。 乳児のアスパラギナーゼ療法中の抗体形成の頻度についての知識はありません。

標的

この研究には次の目的があります。

• 診断時1歳未満の小児における筋肉内天然大腸菌およびPEG-アスパラギナーゼの薬物動態を説明する
• 乳児におけるアスパラギナーゼ処理中の抗体形成を評価するため